[发明专利]一种治疗实体肿瘤的卡莫司汀缓释植入剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗实体肿瘤的卡莫司汀缓释植入剂及其制备，属于药物技术领域。

背景技术

2013年中国癌症新增病人高达有350万人，其中死亡人数高达250万人。预计2020年中国每年将有400万人死于癌症。美国等西方国家癌症的发病率也逐年上升，因此，探讨一种有效的治疗癌症的方法或药物已经成为目前研究的热点。

目前治疗癌症的主要方法为手术、放疗及化疗。由于多数病人就诊时已属晚期，因此失去手术机会，能手术切除者术后复发常是治疗失败的主要原因。因此有效的放化疗显得特别重要。

目前常用的化疗主要是全身化疗，该治疗方式选择性差，全身毒副作用大。由于肿瘤的组织学特点，化疗药物很难在肿瘤部位获得有效药物浓度并维持足够的时间。如血脑屏障(BBB)、血瘤屏障(BTB)及血胰屏障(BPB)等自然屏障的限制，瘤内间质压力(IFP)的升高，肿瘤血管的减少及不规则变化，肿瘤细胞外间质(ECM)的阻隔等极大地阻碍了化疗药物与肿瘤细胞的接触，而不规则的少量药物接触还容易诱发耐药性的产生。

药物局部缓释因其明显的优势已经成为近年的研究热点。其中卡莫司汀(BCNU)缓释植入剂已于1996年首先在美国批准上市(Lee JS等Eur J Pharm Biopharm 2005,59:169-75；Dang et al.,J Control Rel 1996；42:83-92))，已上市产品Gliadel植入片现已于许多国家批准用于脑胶质瘤的治疗。动物实验表明，局部放置后，植入剂处的BCNU浓度较静脉给药高出1300倍(Fleming AB,Saltzman WM.Clin Pharmacokinet 2002,41:403-19)。虽然与静脉给药相比具有一定优势，但总的疗效并不令人满意(Han L.等Oncol Rep 2012，27:121-8.)虽有一定的临床收益，病人生存期并无显著延长(Brem et al.,Lancet 1995；345:1008-12)，然而副作用较明显(McGovern PC,Lautenbach E,Brennan PJ,et al.Risk factors for postcraniotomy surgical site infection after 1,3-bis(2-chloroethyl)-1-nitrosourea(Gliadel)wafer placement.Clin Infect Dis2003；36:759-65)。

Gliadel植入片所用的缓释载体为聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)：癸二酸(SA)共聚物，80:20)，其释药特性存在很多缺陷，如但不限于：缓释体系不稳定，释放不稳定，突释明显，疗效差、毒副作用较大，上述缺陷限制了其产品的临床应用。

Gliadel植入片中BCNU的含药量低(为3.85％)，释药周期短(为5-7天)，且有非常明显的突释，体内放置1-2天内释放超过50％-60％。Domb(1995)报道，兔脑内放置Gliadel植入片后第3、6天BCNU的累积释放分别为60％和>95％(Domb AJ et al Biomaterials 1995，Vol.16No.141069-1072)；Dang(1996)报道，大鼠脑内放置Gliadel植入片后第1、2、5天BCNU的累积释放分别为60％、70％和100％(Dang W et al Journal of Controlled Release42(1996)83-92)；Eric(1997)报道，在生理盐水中，100％的BCNU于7天内完全释放,且第1天突释非常明显(Eric P.Sipos et al.,Cancer Chemother Pharmacol 39(1997)383-389；Lawrence(1998)报道，在PBS(pH 7.4)中，约有40％和70％BCNU在第1和4天释放，在猴脑内，约95％BCNU于5-7天释放(Lawrence K.Fung et al.,Cancer Research 58(1998)672-684).