[发明专利]一种马西替坦的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学药物合成技术领域，涉及N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-N-丙基磺酰胺(马西替坦)的制备方法。

背景技术

马西替坦(macitentan)，化学名为N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-N-丙基磺酰胺，结构式如下所示：

马西替坦于2013年10月18日FDA批准的治疗肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)药物。马西替坦是双内皮素受体(endothelin receptor A and B,ETA and ATB)拮抗剂。商品名Opsumit，由Actelion Pharm.研发。

马西替坦的合成方法很多，有关文献报道的方法总结如下：

(1)Martin H.Bolli等人报道的合成马西替坦方法如下：

该方法以5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶为起始原料，与N-丙基磺酰胺化钾在DMSO作为反应溶剂，叔丁醇钾作为碱的条件下进行取代反应，室温反应需要24-72h，得到的中间体化合物15，化合物15在乙二醇二甲醚作为反应溶剂，叔丁醇钾作为强碱的条件下与乙二醇进行取代反应，100℃反应18-24h得到化合物17，化合物17然后再与5-溴-2氯嘧啶进行取代反应，在四氢呋喃作为反应溶剂，氢化钠作为强碱的条件下，反应2h得到终产品马西替坦。该路线每步收率较高，实验用到的N-丙基磺酰胺化钾易吸潮，不稳定。且前两步反应时间较长，第二步骤需要在100℃高温条件下反应18-24h，不适合工业化生产。

国际专利WO2002/053557中公开了马西替坦等一些列衍生物的制备方法，该方法在制备各步骤反应时间均较长，有的反应长达4天，且得到的中间体均采用柱层析的纯化方式，不适合工业化生产。

现有技术中针对马西替坦合成研究的文献不少，但反应时间均较长且纯化方法不适合工业化生产，因此，通过研究开发一种反应时间较短且能够直接得到纯度较高的马西替坦的制备方法是非常必要的。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明所要解决的技术问题是提供一种合成步骤较短，各步反应条件温和且反应时间短，易于纯化，操作简单，收率较高的马西替坦的制备方法。

为了实现本发明的目的，本发明人通过大量试验研究，最终获得了如下技术方案：

一种制备马西替坦的方法，包括下列步骤：

(1)将式(Ⅱ)化合物N-丙基磺酰胺与式(Ⅲ)化合物5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶发生取代反应转化为式(Ⅳ)：

(2)式(Ⅳ)化合物在强碱的存在下与式(Ⅴ)化合物乙二醇发生取代反应得到式(Ⅵ)化合物：

(3)式(Ⅵ)化合物在强碱存在的条件下与式(Ⅶ)化合物发生取代反应得到式(Ⅰ)化合物：

所得式(Ⅰ)化合物为马西替坦。

优选地，上述马西替坦的制备方法，其中步骤(1)的反应温度为35-45℃，反应时间为4-6小时，反应溶剂选自甲苯、四氢呋喃、DME、DMF中的一种或多种；所述的强碱试剂选自钠、氢化钠和叔丁醇钾的一种或多种。

进一步优选地，上述马西替坦的制备方法，其中步骤(1)中的反应溶剂为甲苯，所述的强碱为氢化钠。

优选地，上述马西替坦的制备方法，其中步骤(2)的反应温度为90-100℃，反应时间为6-8小时，反应溶剂选自DMF、DMSO、甲苯、DME和四氢呋喃中的一种或多种；所述的强碱选自甲醇钠、氢化钠和叔丁醇钾的一种或多种，强碱的用量为(Ⅵ)化合物用量的4.0-6.0倍(M/M摩尔比)。此处的M/M为摩尔比。

进一步优选地，上述马西替坦的制备方法，其中步骤(2)中的反应溶剂为DME,所述的强碱为叔丁醇钾。

优选地，上述马西替坦的制备方法，其中步骤(3)的取代反应温度为30-40℃，反应时间约为1-2小时，反应溶剂选自DMF、DMSO、甲苯、DME和四氢呋喃中的一种或多种；所述的强碱选自甲醇钠、氢化钠和叔丁醇钾的一种或多种，强碱的用量为(Ⅵ)化合物用量的3.0-5.0倍(M/M摩尔比)。此处的M/M为摩尔比。

进一步优选地，上述马西替坦的制备方法，其中步骤(3)中的反应溶剂为DMSO，所述的强碱为叔丁醇钾。