[发明专利]一种阿哌沙班药物中间体的合成方法

权利要求书

1.一种药物中间体的合成方法，其特征在于，所述药物中间体为下列(化合物1)，

其合成路线如下：

其中，化合物3为：

具体合成步骤包括：

步骤1、提供化合物1-(4-硝基苯基)哌啶酮；

步骤2、1-(4-硝基苯基)哌啶酮在五氯化磷作用下，α位二氯取代，再与吗啉进行缩合-消除反应，即得化合物2；

步骤3、化合物2使用硫化钠水合物还原，即得化合物6；

步骤4、化合物6在三乙胺的存在下，在氮气保护下，使用乙酰氯保护氨基，即得化合物12；

步骤5、将化合物12与化合物3在三乙胺、碘化钾的作用下，在氮气保护下进行环合-消除反应，即得化合物13；

步骤6、化合物13在盐酸的作用下，消除吗啉环，即得化合物14；

步骤7、化合物14进行脱氨基保护，即得化合物1。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤4中所述化合物6氨基保护基团选自乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、丙酰基、氯乙酰基中的任意一种。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤4中使用5-氯乙酰氯作为氨基保护基团，具有合成路线如下：

具体合成步骤为：

步骤4-1、化合物6与5-氯乙酰氯在三乙胺的作用下，在氮气保护下，生成化合物12-1；

步骤5-1、化合物12-1与化合物3在三乙胺、碘化钾的作用下，在氮气保护下，进行环合-消除反应，即得化合物13-1；

步骤6-1、化合物13-1在盐酸的作用下，消除吗啉环，即得化合物14-1。

步骤7-1、化合物14-1进行脱氨基保护，即得化合物1。

4.根据权利要求1或3所述的方法，其特征在于，所述步骤1是以对硝基苯胺为原料，在三乙胺存在下，在氮气保护下，与5-氯戊酰氯在-5℃至5℃下反应，然后在叔丁醇钾作用下自身环合得到化合物1-(4-硝基苯基)哌啶酮。

5.根据权利要求1或3所述的方法，其特征在于，所述步骤1、步骤4或步骤4-1在反应过程中使用四氢呋喃作为溶剂，所述步骤5或步骤5-1、步骤6或步骤6-1在反应过程中使用甲苯作为溶剂。

6.根据权利要求1或3所述的方法，其特征在于，所述步骤2中α位二氯取代反应的反应温度为20-25℃，该反应结束后倒入冰水中淬灭，收集固体粗品；再将该粗品与处于回流状态的吗啉反应至少半小时，然后调温至70-75℃加入水，收集固体化合物2。

7.根据权利要求1或3所述的方法，其特征在于，所述步骤4或步骤4-1的反应温度为15-25℃，反应时间为至少1小时。

8.根据权利要求1或3所述的方法，其特征在于，所述步骤5或步骤5-1的反应温度为90-100℃，反应时间为至少3小时。

9.根据权利要求1或3所述的方法，其特征在于，所述步骤6或步骤6-1中加入盐酸时的温度为-5℃至5℃，然后在25-35℃下反应至少10小时。

10.根据权利要求1或3所述的方法，其特征在于，所述化合物14或化合物14-1由化合物12或化合物12-1采用一锅法合成，合成步骤包括：将化合物12或化合物12-1、化合物3和碘化钾溶解在甲苯溶剂中，在氮气保护下，升温至90-100℃，然后加入三乙胺，在90-100℃下保温反应至少10小时，然后降温至-5℃至5℃，加入盐酸，再升温至25-35℃反应至少10小时，收集固体，得到化合物14或化合物14-1。

11.一种阿哌沙班药物，其特征在于，所述阿哌沙班药物由权利要求1-10任意一项所述方法得到的药物中间体化合物1合成而得，该合成路线如下：