[发明专利]一种手性氟喹诺酮C-3稠杂环α，β-不饱和酮衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于抗肿瘤药物技术领域，具体涉及一种手性氟喹诺酮C-3稠杂环α，β-不饱和酮衍生物，同时还涉及一种手性氟喹诺酮C-3稠杂环α，β-不饱和酮衍生物的制备方法和应用。

背景技术

全新结构药物的发现是一项高风险、高投入的复杂智力创新活动，而构建化学结构是关键环节，其中，基于已有药物的药效团拼合和骨架的跃迁是最经济和最可靠的策略。基于1-取代-6-氟-喹啉(萘啶)-4-酮-3-羧酸结构是抗菌喹诺酮药物的基本药效团骨架，对其它部位的结构修饰可产生许多优秀的抗菌新药。与此同时，新的研究发现其C-3羧基用杂环或稠杂环替代可将氟喹诺酮的抗菌活性转化为抗肿瘤活性，这引发了研发抗肿瘤氟喹诺酮的兴趣。然而，在众多的(稠)杂环中，哪些是C-3羧基适宜的等排体及如何其对等排体进一步的优化，目前所知甚少。

发明内容

本发明的目的是提供一种手性氟喹诺酮C-3稠杂环α，β-不饱和酮衍生物，具有抗肿瘤的作用和功效。

本发明的第二个目的是提供一种手性氟喹诺酮C-3稠杂环α，β-不饱和酮衍生物的制备方法。

本发明的第三个目的是提供一种手性氟喹诺酮C-3稠杂环α，β-不饱和酮衍生物在制备抗肿瘤药物方面的应用。

本发明的第四个目的是提供一种手性氟喹诺酮C-3稠杂环α，β-不饱和酮衍生物在制备治疗膀胱癌、胃癌或胰腺癌药物方面的应用。

为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：

一种手性氟喹诺酮C-3稠杂环α，β-不饱和酮衍生物，所述手性氟喹诺酮C-3稠杂环α，β-不饱和酮衍生物为具有如下结构通式(I)的化合物：

其中，Ar为苯基、取代的苯基或吡啶基。

所述取代的苯基中，取代基为甲氧基、二氧亚甲基(-O-CH₂-O-)、甲基、F、Cl、硝基、氰基、氨基磺酰基或羧基。所述取代的苯基中，所述取代为单取代或多取代。

所述手性氟喹诺酮C-3稠杂环α，β-不饱和酮衍生物为左旋光性的手性化合物。

所述手性氟喹诺酮C-3稠杂环α，β-不饱和酮衍生物中，手性碳(*C)的绝对构型为S型。

所述手性氟喹诺酮C-3稠杂环α，β-不饱和酮衍生物，为具有以下化学结构的化合物：

一种上述的手性氟喹诺酮C-3稠杂环α，β-不饱和酮衍生物的制备方法，包括将式(V)所示的氟喹诺酮C-3[1,2,4]三唑硫醇与氯乙酸、芳醛发生缩-环合反应，收集反应所得固体，即得式(I)所示的手性氟喹诺酮C-3稠杂环α，β-不饱和酮衍生物；

所述氟喹诺酮C-3[1,2,4]三唑硫醇与氯乙酸、芳醛的摩尔比为1:1.0～1.5:1.0～1.5。

所述芳醛为芳香醛或芳杂醛。

所述芳香醛为苯甲醛或苯环上带有取代基的苯甲醛。所述芳杂醛为吡啶甲醛。

所述苯环上带有取代基的苯甲醛，所述取代基为甲氧基、二氧亚甲基(-O-CH₂-O-)、甲基、F、Cl、硝基、氰基、氨基磺酰基或羧基。所述苯环上带有取代基的苯甲醛中，所述取代为单取代或多取代。

所述手性氟喹诺酮C-3稠杂环α，β-不饱和酮衍生物的制备方法，包括将式(V)所示的氟喹诺酮C-3[1,2,4]三唑硫醇与氯乙酸、芳醛加入溶剂中，回流反应12～24h，减压蒸除溶剂，加入无水乙醇和活性炭回流脱色后，热过滤；室温放置，滤集产生的固体，重结晶，即得。

所述重结晶是采用无水乙醇进行重结晶。

所述溶剂为含有无水乙酸钠的冰乙酸与醋酐的混合溶剂。所述混合溶剂中，冰乙酸与醋酐的体积比为7～12:3～6；每10ml冰乙酸与醋酐的混合液中加入2.0～3.6mmol的无水乙酸钠。

所述回流脱色的时间为1h。

式(V)所示的氟喹诺酮C-3[1,2,4]三唑硫醇是由包括以下步骤的方法制备的：

1)将式(II)所示的左氧氟沙星与水合肼进行肼解反应制得式(III)所示的左氧氟沙星酰肼；

2)将式(III)所示的左氧氟沙星酰肼与硫氰化钾进行缩合反应制得式(IV)所示的氟喹诺酮C-3甲酰氨基硫脲；