[发明专利]20(R)-人参皂苷Rg3衍生物、制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体而言，本发明涉及20(R)-人参皂苷Rg3衍生物及其 制备方法，另外还涉及其药物方面的应用。

背景技术

20(R)-人参皂甙Rg3，其结构如下式所示，最初由日本学者北川勋于1980年 分离并鉴定了其结构。由于提取率低，如从红参(栽培人参经晒干或烘干再蒸制而 成)中提取的提取率仅为0.003％，因此价格昂贵。

嗣后，20(R)-人参皂甙Rg3被证明是人参中的有效活性成分之一，对于很多疾 病有改善和预防作用，对于中老年的常见疾病，心脑血管疾病、冠心病、四肢乏 力、腿脚不便、记忆力减退都有疗效。

近年来关于人参皂苷Rg3的衍生物研究多集中在其异构体20(S)-人参皂苷Rg3 上。例如，国际申请WO9731933A公开了从红参中提取20(S)-人参皂苷Rg3衍生物 的方法，但是由于其结果粗略，并未证明其是否对肿瘤具有抑制作用。2013年王 慧等(食品科学，34(5):45)虽然合成了20(S)-人参皂苷Rg3衍生物，但该衍生物 体外对肿瘤细胞的抑制能力与相应量的人参皂苷Rg3的效果相当甚至略差。由于 人参皂苷Rg3是一种昂贵的原料，如果考虑到为合成衍生物而损失原料的情况， 人们不会有动机去研究人参皂苷Rg3衍生物用于制备治疗肿瘤的药物。因为这在 成本/疗效上是不经济的，不如直接使用人参皂苷Rg3了。

另外，人参皂苷Rg3及其衍生物尽管体外有一定抑制肿瘤细胞生长的能力， 但是体内抑制肿瘤的效果并不十分理想，无论是被主要使用的20(S)-人参皂苷Rg3， 还是很少使用的20(R)-人参皂苷Rg3，即使大剂量(高成本)使用，体内的抑瘤率 (治疗效果)仍旧只有70％或其以下(参见中国专利CN1243128A和 CN1883492A)。

所以，人们对人参皂苷Rg3及其衍生物抗肿瘤的继续研究的兴趣不足。这些 年的研究趋势也印证了人们正在放弃用人参皂苷Rg3衍生物来治疗肿瘤的研究尝 试，例如中国专利CN101133075A、CN101031580A和CN101322714A等都转而致 力于抗病毒或者治疗阿尔兹海默氏症等非肿瘤疾病方面的研究，其中人参皂苷Rg3 衍生物也大都作为制备的中间体而使用。

此外，一项关于20(S)-人参皂苷Rg3治疗非小细胞肺癌的发明专利中，发现该 成分与化疗药物环磷酰胺联合用药，并未见明显的协同增效作用(中国专利 CN101732332A)。

本发明人经过长期研究，克服了现有技术的不利影响，合成了技术很少关注 的20(R)-人参皂苷Rg3的一些长链衍生物，令人意想不到地发现了这些衍生物对人 体肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌等消化道肿瘤具有明显引起肿瘤细胞凋 亡及抑制增殖作用(而非细胞毒作用)，其效果明显优于Rg3；尤其是在体内，20(R)- 人参皂苷Rg3衍生物在低于20(R)-人参皂苷Rg3原药剂量6倍时，对肺癌、乳腺 癌、胃癌及肝癌等多种癌症具有显著抑制肿瘤和延长生存期的治疗作用，其低剂 量的治疗效果显著超过高剂量的20(R)-人参皂苷Rg3本身，从而使得给药的有效剂 量低(用药量少即可发挥疗效，同时减少潜在的副作用)，节省用药成本。另外， 本发明人还优化了适合于工业化放大生产的20(R)-人参皂苷Rg3衍生物的制备方 法，其中损失的20(R)-人参皂苷Rg3原料少，从而进一步节约了成本。

发明内容

本发明的要解决的技术问题是提供新的20(R)-人参皂甙Rg3衍生物。本发明提供 的20(R)-人参皂甙Rg3衍生物相对于20(R)-人参皂甙Rg3来说，在给药剂量显著 降低的情况下，治疗癌症的效果显著提高，即使扣除制备的损耗，也能够使得这 些20(R)-人参皂甙Rg3衍生物得以经济地使用，从而实践中可以推广相应药物。 本发明还提供了这些20(R)-人参皂甙Rg3衍生物的使用方法，包括制药的应用方 法和治疗方法等。另外，本发明还提供了制备这些20(R)-人参皂甙Rg3衍生物的 方法，能降低20(R)-人参皂甙Rg3原料的损耗，同时适合工业化放大生产。

为实现本发明的目的，本发明一方面提供一种如结构通式(Ⅰ)所示的20(R)- 人参皂苷Rg3衍生物，