[发明专利]（3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮的合成方法，属于D-生物素中间体合成技术领域。

背景技术

(3aS,6aR)-1,3-二苄基四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮(Ⅰ)是合成D-生物素(D-Biotin,又名维生素H)的关键中间体，结构如下式(Ⅰ)：

关于上式(Ⅰ)中间体化合物的合成，现有技术多使用(3aS,6aR)-1,3-二苄基四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮进行硫代反应来制备。瑞士Roche公司利用其与硫代乙酸钾在N,N-二甲基甲酰胺中，150℃硫代反应来制备该关键中间体，参见文献Encyclo.Chem.Technol.1984,41-49和Helv.Chim.Acta.,1970,53,991。但是硫代试剂硫代乙酸钾难于制备，且热稳定性差，反应条件苛刻。

CN01142644.6和CN200810038586.5是以黄原酸盐为硫代试剂，使(3aS,6aR)-1,3-二苄基四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮在有机溶剂中进行硫代反应制备式(Ⅰ)中间体，收率高达90％，产品光学纯度在98.5％以上。但是初始原料(3aS,6aR)-1,3-二苄基四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮的制备较为繁琐，需要由富马酸为原料，经过卤代、苄胺化、酰胺化、环酐化、不对称醇解单酯化、酯基还原、内酯化七步反应制得。尤其是在不对称醇解过程中需要使用等物质的量的金鸡纳类等生物碱，催化剂使用量大，不易于工业化放大。

Masahiko Seki等以L-半胱氨酸为起始原料，利用苯甲醛同时保护巯基和氨基，再经羧基还原、N-酯基化、氧化成醛、引入苄胺和氰基、氰基水解、酰胺化、四氢噻唑环还原生成巯基化合物，最后硫代内酯化九步反应制备化合物(Ⅰ)，参见Synthesis 2003,15,2311-2316；Chem.Eur.J.,2004,10,6102-6110。该类方法过程步骤繁琐，并且羧基还原需要使用硼烷做还原剂，N-酯基化需使用氯甲酸苯酯，内酯化需要使用大量碳二亚胺作为脱水剂，操作不安全，原料价格高，后处理复杂，生产安全隐患大，不利于工业化放大。

因此，研发一种简便、安全低耗的工艺来制备(3aS,6aR)-1,3-二苄基四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮，对D-生物素的工业化生产至为关键。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种安全低耗、简捷的(3aS,6aR)-1,3-二苄基四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮(Ⅰ)的合成方法。

本发明是以价廉易得的硝基甲烷为起始原料，利用不对称Mannich反应构建β位手性中心，制备(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮(Ⅰ)。

本发明的技术方案如下：

一种安全低耗、简捷的(3aS,6aR)-1,3-二苄基四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮(Ⅰ)的制备方法，包括：

第一步、一锅法制备2-硝基硫代乙酰巯基乙醛缩二醇(Ⅲ)

硝基甲烷在溶剂和碱性试剂存在下，和二硫化碳反应生成2-硝基二硫代乙酸盐(Ⅱ)，然后与2-卤代乙醛缩二醇反应，脱去盐生成2-硝基硫代乙酰巯基乙醛缩二醇(Ⅲ)，

第二步、一锅法制备2R,3-二苄基氨基-γ-硫代丁内酯(Ⅴ)

将第一步制备的2-硝基硫代乙酰巯基乙醛缩二醇(Ⅲ)在手性催化剂催化作用下，和苄胺发生Mannich反应制备(R)-β-苄基氨基-α-硝基-γ-二硫代丁内酯(Ⅳ)，然后使(R)-β-苄基氨基-α-硝基-γ-二硫代丁内酯(Ⅳ)的α位硝基被苄胺取代生成2R,3-二苄基氨基-γ-硫代丁内酯(Ⅴ)，

第三步、酰胺化成环制备化合物Ⅵ

将第二步制备的2R,3-二苄基氨基-γ-硫代丁内酯(Ⅴ)在碱存在下与酰胺化试剂酰胺化成环制备(3aS,6aR),(3aR,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮(Ⅵ)，简称化合物Ⅵ；

第四步、热重排

将第三步制备的化合物Ⅵ经重排得到目标化合物(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮(Ⅰ)。