[发明专利]包含与病毒样颗粒偶联的淀粉样β1-6肽及佐剂的组合物

说明书

本申请是国际申请号为PCT/EP2011/054735，国际申请日为2011年3月28日的PCT国际专利申请进入中国阶段后的国家申请号为201180016217.6，发明名称为“包含与病毒样颗粒偶联的淀粉样β1-6肽及佐剂的组合物”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及新的组合物及疫苗，其含有i)包含Aβ1-6的构建体及ii)药学上可接受的佐剂(下文中称为本发明的组合物)，以及此类组合物在治疗罹患阿尔茨海默症(AD)的患者、尤其处于该疾病早期的患者中的用途。

背景技术

全世界至少1500万人受阿尔茨海默症影响。此疾病的特征在于患者的日常生活功能的能力的进行性损伤。大多数患者在诊断后的5至10年内死亡。

已积累大量证据表明β-淀粉样肽(老年淀粉斑的主要组分)在AD中起病因性作用。成功缓解AD病的疗法可能包括对脑中β-淀粉样沉积起作用的产品。由免疫系统主动产生或被动施用的Aβ特异性抗体在Aβ-淀粉样变性的不同转基因小鼠模型中持续降低斑块负荷。然而，试图刺激AD患者免疫系统产生Aβ抗体的首次临床试验因不可接受的副作用而中止(所治疗患者中6％出现脑膜脑炎，Orgogozo JM,Gilman S,Dartigues JF,Laurent B,Puel M,Kirby LC,Jouanny P,Dubois B,Eisner L,Flitman S,Michel BF,Boada M,Frank F,Hock C(2003)Subacute meningoencephalitis in a subset of patients with AD after Aβ42immunization.Neurology；61:46-54)。随后得出结论：在此试验中，Aβ反应性自体免疫T细胞可能因T_H1淋巴细胞活化而得到激发。T_H1反应可能是佐剂(QS-21)与AN1792中的T细胞表位组合使用的结果(Lemere及Masliah,2010,Nat.Rev.Neurol.6(2):108-120)。因此，需要谨慎选择免疫原及佐剂以在引发适用的免疫反应的同时避免此等危险反应。

发明内容

意外的是，用含有Aβ1-6肽的构建体观测到较少不良免疫反应及较低微出血发生率。特别是，用由与Aβ1-6肽化学偶联的VLP组成的构建体既未观测到不良免疫反应，亦未观测到微出血发生率升高。

意外地发现，当被施用于罹患痴呆、阿尔茨海默症、与阿尔茨海默症相关的痴呆或与其相关的病状的人类时，含有Aβ1-6肽的构建体可有益地与佐剂组合。

已意外地发现，可将佐剂连同含有Aβ1-6肽的构建体一起施用而不诱发促炎性反应，但对该构建体的抗体反应提高。此在年老患者中尤其重要。

如本文所定义，“本发明的组合物”是指包含i)含有Aβ1-6肽的构建体及ii)药学上可接受的佐剂的组合物。本发明的组合物可进一步包含可接受的药物载体。

根据本发明，Aβ1-6肽结合于具有固有重复组织的结构的核心颗粒，例如自组装病毒样颗粒(VLP)。此VLP可由RNA噬菌体的衣壳蛋白(例如RNA噬菌体Qβ的衣壳蛋白)组成。

片段Aβ1-6及本发明所用的含有此类片段的构建体本身已为人所知。Cytos及Novartis的WO 04/016282描述包含含有噬菌体(诸如Qβ)的重组蛋白的VLP、连接子及Aβ1-6(一起形成有序的重复抗原阵列)的构建体。

本发明所用的构建体可如WO 04/016282中、尤其是实施例13中所披露的内容加以制备及纯化，该文献内容以引用的方式并入本专利申请中。

根据本发明，VLP结构可经二价连接子与Aβ1-6肽化学偶联。此二价连接子可如WO 04/016282第53页第一段中所述，该文献内容以引用的方式并入本专利申请中。

在一个实施方案中，二价连接子是异型双官能交联剂，其含有可与病毒样颗粒或至少一个病毒样颗粒亚单元(例如其赖氨酸残基的侧链氨基)反应的官能团。二价连接子可含有能够与Aβ1-6肽或与该Aβ1-6肽融合的半胱氨酸残基反应的另一官能基。

根据本发明，异型双官能交联剂可选自SMPH、Sulfo-MBS、Sulfo-EMCS、Sulfo-GMBS、Sulfo-SIAB、Sulfo-SMPB、Sulfo-SMCC、SVSB、SIA，例如SPDP或Sulfo-LC-SPDP。