[发明专利]一种含噁二唑的苯并咪唑类化合物及其应用

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种新型的含噁二唑的苯并咪唑类化合物及其应用。

(二)背景技术

抗菌药物是目前医药行业中使用最广泛的一类药物，也是药物开发与研究的重点领域之一。目前临床上的抗菌药物种类有β-内酰胺类、磺胺类、四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类、喹诺酮类和几年来临床上用的噁唑烷酮类等。

但由于抗菌药物的滥用，导致病菌耐药性日益增加，死亡率也随之上升并引起全球性的健康危机。目前，抗菌药的耐药性问题以及如何提高对耐药细菌的抗菌活性已成为迫切需要关注的课题。为此已有许多科研工作者致力于这一方面的努力，例如科研制订一些措施用于防止滥用抗菌药从而降低耐药菌的出现、对现有药物的靶位进行修饰或改造、探讨耐药菌耐药性的原因和机制等等。这些工作的侧重点都在于防止耐药菌的出现，但是开发新的抗菌药可以更本质的解决问题，包括对已有抗菌药物结构的改造和全新结构的抗菌药物的研究与开发。全新结构的抗菌药可能对病菌具有不同的靶向作用，有望在一定程度上解决细菌的药耐药性问题，增强抗菌活性。

苯并咪唑衍生物作为是天然产物中常见的结构之一，具有多种生物活性(宋琳等，苯并咪唑Schiff碱的合成及其杀菌活性[J].中国药物化学杂志,2000,10(2):92-94.)和生物相容性，同时又因为其化学结构和目前临床上使用的抗菌药不同，有望能够解决抗菌药的耐药性问题。噁二唑作为一个重要的活性基团，具有其独特的生物活性，广泛应用于医药、农药等领域(Vansdadia R N,et al.1,3,4-Oxadiazoles Part XIII:3-arylamnoimethyl-p-p-Henylsulfophenyl-1,3,4-oxadiazol-2-thiones[J].Inst Chem(India),1992,64:49-50)。

本发明通过邻苯二胺与三氟乙酸发生缩合反应，生成苯并咪唑母体，在利用活性基团拼接原理，合成含噁二唑杂环的苯并咪唑衍生物，这些化合物是一种具有显著抗菌活性的抑制剂药物，为抗菌药物的筛选提供了研究基础。

(三)发明内容

本发明目的是提供一种新型苯并咪唑类化合物及其在制备抗菌剂中的应用，该类化合物对多种菌体菌有抑制作用，且合成工艺简单，易于产业化。

本发明采用的技术方案如下：

一种苯并咪唑类化合物，其化学名为1-[3-R-异噁唑-5-亚甲基]-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑[d]，结构如式(Ⅰ)所示：

R为取代苯基或2-(3-甲基噻吩)，取代苯基上的取代基为一个或多个，取代基各自独立选自卤素、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、三氟甲基或二(C1～C2烷基)取代的氨基。

进一步，所述的卤素优选为F、Cl或Br。

进一步，所述的C1～C4的烷基优选甲基、乙基或异丙基。

进一步，所述的C1～C4的烷氧基优选甲氧基或乙氧基。

更进一步，取代苯基上的取代基优选下列之一：3-Br,4-F,4-Cl,4-CH₃,4-OCH₃,4-CF₃,2-Cl,2,3,4-三甲氧基,4-异丙基,2,6-二氟,2-乙氧基,(CH₃)₂N-。

再更进一步，所述的1-[3-R-异噁唑-5-亚甲基]-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑[d]优选下列之一：

本发明所述1-[3-R-异噁唑-5-亚甲基]-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑[d]可以通过常规方法制备，反应式如下所示：

本发明提供了所述1-[3-R-异噁唑-5-亚甲基]-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑[d]在制备抗菌剂中的应用。

进一步，所述的抗菌剂是针对枯草芽孢杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌或烟曲霉的抑制剂。

更进一步，用于制备针对枯草芽孢杆菌的抑制剂的是化合物Ⅰ-1、Ⅰ-3、Ⅰ-5或Ⅰ-10。

更进一步，用于制备针对大肠杆菌的抑制剂的是化合物Ⅰ-10或Ⅰ-13。

更进一步，用于制备针对金黄色葡萄球菌的抑制剂的是化合物Ⅰ-5、Ⅰ-12或Ⅰ-13。

更进一步，用于制备针对抗烟曲霉的抑制剂的是化合物Ⅰ-1、Ⅰ-3、Ⅰ-4或Ⅰ-12。