[发明专利]蛋白质折叠的并行预测方法

说明书

本发明涉及蛋白质折叠的并行预测方法，包括以下步骤：不同的蛋白质结构通过分子动力学模拟得到；设定不同温度，通过副本互换得到更多不同构象的蛋白质结构；采用共轭帽分子分割法对不同构象的蛋白质结构进行分割，将每个氨基酸从蛋白质中分解出来，并且给每个氨基酸分子碎片带上共轭帽；通过量子力学软件计算分子碎片的静电势，从而拟合出每个氨基酸分子碎片中各原子的电荷，并更新分子力场中的原子电荷。本发明为了研究蛋白质折叠问题，将上述考虑蛋白质极化效应的方案和基于副本互换的方法有机结合起来，从而克服动力学模拟中的原子相互作用势和取样技术这两大难题，以期能在蛋白质折叠模拟中获得比较好的效果。

技术领域

本发明涉及的是一种蛋白质折叠预测的并行方法，属于生物信息技术、计算方法与计算机虚拟现实技术。

背景技术

蛋白质的结构决定功能，仅仅知道基因组序列并不能使我们充分了蛋白质的功能，更无法知道它是如何工作的。X射线衍射法(X-ray diffraction)和核磁共振技术(nuclear magnetic resonance)是目前获得蛋白质三维空间结构最有效的实验方法，虽然目前蛋白质晶体数据库中已经出现了非常多的晶体结构，但是由于实验的难度，很多重要的蛋白质目前并没有晶体结构的。而且更为关键的是蛋白质的功能发挥，不仅和其静态结构相关，而且和其结构的动态变化密切相关，以往的单纯的结构决定功能的研究已经转变成蛋白质结构决定蛋白质的动态行为，从而决定蛋白质的功能发挥的研究思路。

而蛋白质如何从合成出来的无规则结构，转变成具有完整的结构并发挥生物功能的蛋白质折叠过程就成为研究蛋白质科学的重要问题。蛋白质折叠问题被列为“21世纪的生物物理学”的重要课题。从生物信息学的统计方法，到基于物理的方法，人们提出了非常多的方案，而目前，比较行之有效的方法就是利用基于分子力场的动力学方法，此种方法已经在比较小的蛋白质研究中获得了比较大的成功。

目前蒙特卡洛模拟(MC)分子动力学(MD)是考察蛋白质动态行为及折叠的模拟方法中最重要的手段。蒙特卡洛模拟是建立在统计力学的基础上，使用真实的分子模型，用真实分子的键长、键角，根据实验的各种外部、内部条件，以及化学反应、物质变化的各种物理化学定律，来考察计算模型体系的各种统计性质的变化及其对所研究的问题给出统计参数。如今，蒙特卡洛模拟已经被广泛用于生命体系的研究，并取得了一系列进展。分子动力学模拟则是在牛顿力学基础上描述模拟体系运动随时间演化的方法。近年来，计算机技术和算法的发展使得分子动力学模拟所能研究体系的空间和时间尺度都大大增加。如今，分子动力学模拟已经能在较大的体系规模和较长的时间尺度上模拟蛋白质的动力学行为，模拟体系的规模也从最初BPTI的500多个原子发展到今天的百万个原子以上，时间尺度也从最初的皮秒发展到现在的微秒级。决定分子动力学模拟准确性和高效性主要有原子分子之间相互作用势、溶剂模型和取样技术这三个方面。

目前广泛应用于生物大分子模拟的分子力场(如CHARMM,AMBER,OPLS和GROMOS等力场)，然而由于它们都采用固定的原子点电荷计算体系的静电势能，而这种描述方式有一个很大的弊端，即固定点电荷的使用意味着这种模型是不能对于外界环境做出反应，而调整电荷分布。这样的力场就忽略了外势所引起的电荷转移和静电极化所带来的影响，而这一影响对于模拟体系的结构和能量性质起着非常重要的作用。因此，极化力场的研究和发展成为当今分子力场研究的热点之一。

目前引入极化作用主要通过三种模型，诱导偶极模型，浮动电荷模型和经典德鲁特振子(Drude oscillator)模型。在诱导偶极模型中每个原子具有一定的可极化率，外场影响是通过诱导偶极来实现的。在浮动点电荷模型中，这一电荷可以在外界环境的影响下随时调整分布，通过原子的电负性来作为收敛的判据。经典鲁特振子模型，即引入一个虚质量的电荷点，此电荷点通过弹簧与原子中心相连。而对外界环境的响应可以通过调整这一电荷点到原子中心的距离，故可以考虑外界环境对此原子的影响。国内Yang等发展的原子-键电负性均衡方法即属于此类方法，可以快速准确计算体系随外势变化的电荷分布，并将其应用到了有机分子和多肽的研究中去。