[发明专利]一种合成帕立骨化醇的中间体的方法

权利要求书

1.一种合成帕立骨化醇的中间体的方法，其特征在于该方法的合成路线为：

具体包括以下反应步骤：

(1)化合物II的制备

在-20℃～0℃温度、氮气保护条件下将碘化甲基三苯基磷溶于第一溶剂中与强碱按照摩尔比为1：0.9～1反应20～60min，加入化合物I发生维蒂希反应0.5～5h，化合物I与碘化甲基三苯基磷的摩尔比为1：1～1.5，向反应液中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，加入石油醚萃取，用硫酸镁干燥有机层，减压旋蒸出所有溶剂，残余物经柱层析纯化，得到化合物II；

上述的强碱为正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、双三甲基硅基胺基钠或双三甲基硅基胺基钾；第一溶剂为四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚或二氧六环；

(2)化合物IV的合成

在氮气保护下将化合物II与化合物III按照摩尔比1：1.5～2混合后溶于第二溶剂中90℃～120℃温度条件下经含钌催化剂的催化发生烯烃复分解反应，化合物II与含钌催化剂的摩尔比为1：0.05～0.1，反应时间为24～36小时，经硅藻土过滤，减压旋蒸出所有溶剂，残留物经柱层析纯化，得到化合物IV；

上述的含钌催化剂为第一代Grubbs催化剂、第二代Grubbs催化剂、第一代Hoveyda-Grubbs催化剂或第二代Hoveyda-Grubbs催化剂；第二溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯或甲苯；

(3)化合物V的合成

将化合物IV溶于第三溶剂中在0℃～40℃温度下用路易斯酸催化脱除三乙基硅基保护基，催化时间为5～24小时，化合物IV与路易斯酸的摩尔比为1：0.005～0.1，经碱性三氧化铝过滤，减压旋蒸出所有溶剂，残余物经柱层析纯化，得到化合物V；

上述的路易斯酸为二水合四氯金酸钠、三氯化铟、三氯化铁或三氟甲磺酸钪；第三溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、水或其任意比例的混合物；

(4)帕立骨化醇的合成中间体VI的合成

将化合物V溶于第四溶剂中，加入高价铬或高价碘氧化剂在0℃～35℃温度条件下氧化化合物V 3.5～15小时，化合物V与氧化剂的摩尔比为1:1～2，经硅藻土过滤，减压旋蒸出所有溶剂，残余物经柱层析纯化，得到帕立骨化醇的合成中间体VI；

上述高价铬氧化剂为氯铬酸吡啶鎓或重铬酸吡啶鎓，高价碘氧化剂为2-碘酰基苯甲酸或(1,1,1-三乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮；第四溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。