[发明专利]含有左旋氨氯地平与培哚普利的药物组合物及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及治疗各种类型的高血压或心绞痛及充血性心力衰竭的药物组合物，属于医药技术领域。

背景技术

左旋氨氯地平是长效二氢吡啶类药物，用于治疗高血压及心绞痛。属长效降压药物。

培哚普利是一个新型的血管紧张素转换酶抑制剂，能对高血压病人提供靶器官功能保护,改善动脉顺应性,恢复心功能,有效逆转血管重塑。动物试验模型中显示了抑制血管生成,限制血管内皮生长因子(VEGF)的产生。还可以用于治疗心衰。小剂量对正常血压病人不会产生对血压有害影响,可逆转左室肥厚与血管重塑,副反应发生率低,对心率,血脂,血糖代谢无影响

左旋氨氯地平和培哚普利作用靶点各不相同，左旋氨氯地平直接扩张外周血管，但不会有培哚普利的逆转心室肥厚、减少心肌间质胶原含量等作用，二者合用优势互补，还会产生协同效果，使得降压效果更加强大，并且显著降低不良反应，合用还可减少尿中的微量白蛋白，保护肾功能，降低糖尿病肾病所致的高血压效果更明显。

培哚普利本身水溶性很差，严重影响了药物溶解、溶出和吸收，导致药效受到影响，而培哚普利的丁胺酸盐特定的盐则部分克服了上述缺点，溶解性质有了一定提高，但整体生物利用度还是不高，大副度提高生物利用度还需在制备工艺上进一步改善。

对于难溶药物或溶出度不好的药物，采用利用固体分散技术将药物以较细微的状态分布于固体包埋载体中，当固体包埋载体迅速崩解、溶解时，帮助药物迅速溶出，可以避免药物聚集或可减少水凝胶层形成，增加溶解度。

纳米微粉化技术可将药物处理成超细颗粒甚至是纳米粒子，物质经过微粉化处理后表面性质发生变化,比表面积大大增加,显示出一些特殊的物理化学性质。控制药物颗粒的尺寸可以提高其生物活性,减少治疗剂量,改善药物输送系统和降低药物毒副作用。与大颗粒相比,微粉化微细颗粒的溶解速率更快,饱和溶解度更高,附着性更强,胃肠道壁对其的吸收率也更高,并且能以更快的速率分散到血液里。

上述两项技术均是是近年来高新技术中一个热门研究领域。

本发明的创新之处在于制剂的制备过程中同时采用了这两项技术：用固体分散技术处理好培垛普利之后，进而又采用了微粉化处理技术，将制成的固体分散体粉碎成超微粒子，以便增加其表面积，进一步增加了溶出。由于培垛普利在该处方中的用量非常小，每片仅有几毫克，采用固体分散体技术将培垛普利预处理之后，不仅可以改善溶解还能改善与其他辅料混料时的含量不均匀情况。

本发明由左旋氨氯地平与培哚普利药学上可接受的盐的经特述工艺微粉化之后制成药物组合物，与现有技术相比，药物的溶解性及溶出度和含量均匀度均极大改善。

发明内容

由于培垛普利本身溶解度不好，制成盐后大大改善，但仍不能满足迅速溶出的要求，需将原料预处理：将其与PVPK30溶于适宜的有机溶剂,减压蒸发除去溶剂,得到共沉淀的固体载体包埋共沉淀物，这种固体共沉淀物中培垛普利可以很均匀细小地分散在PVPK30载体中。

或者可以利用培垛普利（熔点126℃~128℃）及PVPK30（熔点130℃）熔点相似的特性，将其熔融后充分搅拌均匀，冷却后形成固体分散体。

采用固体分散体技术将培垛普利预处理之后，还可以改善溶解并能改善与其他辅料混料时的含量不均匀情况。

用固体分散技术处理好培垛普利之后，进而又采用了微粉化处理技术，将制成的固体分散体粉碎成超微粒子，以便增加其表面积，进一步增加了溶出。同时应用该二种技术增溶在药物制剂过程中得以实践，结果发现药物的溶解和溶出效果得以大幅提高，有利于临床药效的发挥。

本发明的药物组合物，其特征在于由左旋氨氯地平药学上可接受的盐、培哚普利药学上可接受的盐以及制剂过程中可接受的载体或赋形剂组成。

本发明的组合物中左旋氨氯地平药学上可接受的盐选自左旋氨氯地平苯磺酸盐、左旋氨氯地平马来酸盐，所述的培哚普利药学上可接受的盐选自培哚普利叔丁胺盐、培哚普利马来酸盐、培哚普利甲磺酸盐。

    更具体地，所述的组合物中以左旋氨氯地平计左旋氨氯地平药学上可接受的盐的含量为2.5mg~10mg；以培哚普利计培哚普利药学上可接受的盐的含量为2.0mg~10.0mg。

    本发明的药物组合物中左旋氨氯地平药学上可接受的盐与培哚普利药学上可接受的盐的重量比优选为1：0.5~1：5。

本发明涉及的药用组合物，含有一定量的左旋氨氯地平及一定量的培哚普利特定盐或二者可药用的加成盐和可药用载体或稀释剂，可制成各种形式的口服制剂。