[发明专利]新颖化合物及其用于抑制蛋白激酶的治疗用途

说明书

技术领域

本发明涉及调节检测点激酶1(CHK1)和检测点激酶2(CHK2)、受体酪氨酸激酶和非受体酪氨酸激酶的活性的方法和组合物。更具体地，本发明涉及上述酶抑制剂的制备和应用。

背景技术

癌症的病因学非常复杂，仍然知之甚少。已知的是癌症与环境因素和人体的内部因素密切相关。约四分之三的癌症可归因于外部环境因素。癌症持续对人类构成极大的威胁，世界范围内每年有至少五百万人死于癌症。目前可采用的治疗方法，例如外科手术、放射线疗法、化学疗法都具有局限性。

在可采用的癌症治疗和预防方法中，化学制剂最为有效。

一类癌症化疗制剂是受体酪氨酸激酶和非受体酪氨酸激酶的抑制剂或拮抗剂。具体靶向包括血管内皮生长因子受体(VEGFR)、表皮生长因子受体(EGFR)、HER2(人表皮生长因子受体2)、SRC、JAK(Janus激酶)和TEK。

已经发现某些噻吩-哒嗪化合物具有抗肿瘤活性。例如，WO2005105808公开了一种这样的化合物作为IKK抑制剂：

另外，WO2007124181公开p38蛋白酶抑制剂化合物，p38蛋白酶为一类酪氨酸激酶：

此外，WO 03029241、WO 03028731和WO2005066163公开了类似的化合物作为CHK1抑制剂。

然而，需要更多作为酪氨酸激酶，尤其是CHK1/CHK2抑制剂的抗癌症化合物。

发明内容

本发明提供某类蛋白激酶，尤其是细胞检测点激酶(CHK1和CHK2)，和受体酪氨酸激酶和非受体酪氨酸激酶，例如VEGFR(血管内皮生长因子受体)、EGFR(表皮生长因子受体)、HER2(人表皮生长因子受体2)、SRC激酶、JAK激酶和TEK激酶；和丝氨酸/苏氨酸激酶例如MEK、JNK、c-MET、AKT、PIM、TIE和PLK的新颖抑制剂。

检测点激酶1是一种进化上高度保守的蛋白激酶，并具有控制S和G2/M检测点细胞周期进展的功能。DNA的损伤激活Chk1、终止细胞周期并引起损伤的DNA的修复。如果待修复的DNA损伤过于广泛，则细胞死亡以维持基因组的完整性和稳定性。癌症细胞的Chk1缺乏或缺陷显示为细胞周期控制中的许多缺陷，包括细胞分裂速度降低、缺乏对细胞周期检测点的反应、和DNA损伤的敏感性增加。由于在损伤修复方面的功能，Chk1在癌症存在、癌症细胞死亡、和癌症耐药中起着重要作用。

对细胞周期调节检测点的研究显示抑制CHK1的表达可扭转肿瘤细胞的耐药性或耐受性，从而增加癌症细胞对DNA损伤治疗的敏感性、并大幅增加抗癌制剂的活性和效力。大多数癌症具有p53基因突变，这特定地消除G1/S检测点，也可作为特定抗癌制剂筛选的基础。Chk1激酶抑制剂可为特效抗癌制剂或增强其它抗癌药物活性的良好候选物，因为Chk1激酶也调节G2/M检测点。即使Chk1抑制剂本身不具有强抗癌活性，它们仍然可在联合使用时增强其它药物的抗癌活性。

本发明提供新颖的具有抗癌活性的蛋白激酶抑制剂化合物或其药学上可接受的盐或衍生物。本发明的化合物是癌症相关蛋白激酶如CHK1和CHK2的抑制剂，并可增强其它抗癌制剂的活性。本发明也提供制备该化合物、含该化合物的药物组合物的方法，和在制备用于抑制温血动物如人类的细胞繁殖或细胞增殖的药物组合物时使用该化合物的方法。

可用本发明化合物或含该化合物的药物组合物治疗的细胞周期停止相关或细胞增殖相关疾病包括癌症(包括实体瘤和白血病)、纤维化及相关疾病、银屑癣、风湿性关节炎、卡波西肉瘤、急性和慢性肾脏疾病、动脉粥样化、动脉硬化、动脉狭窄、自身免疫性疾病、急性或慢性炎症、骨疾病、和由视网膜血管新生引起的眼部疾病。

本发明的新颖化合物通常具有如下所述的结构式I。

其中

Y＝NH、O、或S，

R¹＝选自以下基团：

其中X＝CH₂、NH、S、或O，