[发明专利]一种合成4-氧代四氢-2H-吡喃-3-羧酸乙酯的方法

说明书

技术领域

本发明涉及合成医药领域，尤其涉及一种合成4-氧代四氢-2H-吡喃-3-羧酸乙酯的方法。

背景技术

4-氧代四氢-2H-吡喃-3-羧酸乙酯是合成医药领域一种重要的中间体，目前其合成方法主要是用对四氢吡喃酮与碳酸二乙酯或腈基四酸乙酯在一定条件下反应而得，这两种方法得到的4-氧代四氢-2H-吡喃-3-羧酸乙酯，一是反应条件要求比较苛刻，二是收率很低，成本高。

发明内容

本发明为了解决上述的问题，提供了一种合成4-氧代四氢-2H-吡喃-3-羧酸乙酯的方法，与现有方法相比，本发明工艺简单，条件温和，后处理简单，收率较高。

   本发明的具体工艺为，一种合成4-氧代四氢-2H-吡喃-3-羧酸乙酯的方法，其特征在于，先将羟基丙酸乙酯和丙烯酸乙酯溶于溶剂中，在碱性条件下反应得到4-氧杂-1,7-庚二酸二乙酯，然后在低温下加入强碱，进行迪科曼缩合得到4-氧代四氢-2H-吡喃-3-羧酸乙酯。

具体路线如下：

将羟基丙酸乙酯和丙烯酸乙酯溶于溶剂中，在碱性条件下反应得到4-氧杂-1，7-庚二酸二乙酯，所述溶剂为四氢呋喃或DMF，所述碱性条件为Na₂CO₃,K₂CO₃，NaOH或KOH中任意一种。

由于上述方法连续进行，羟基丙酸乙酯和丙烯酸乙酯的最佳摩尔比为1：1。

在低温下加入强碱，进行迪科曼缩合得到4-氧代四氢-2H-吡喃-3-羧酸乙酯，所述低温温度为-10～0℃，所述强碱为乙醇钠或钠氢。

有益效果：本发明提供的合成4-氧代四氢-2H-吡喃-3-羧酸乙酯的方法为“一锅法”操作，方便简单，而且在得到的4-氧杂-1,7-庚二酸二乙酯中间体时纯度较高，不需要提取纯化，可以直接加入强碱进行迪科曼缩合反应，这样反应就避免了生成大量副产物而使纯化困难。本发明收率较高，而且条件较温和。

具体实施方式

为了更加清楚地了解本发明的优点和创造性，下面结合具体实施例进行进一步的阐述和说明。

实施例1  将羟基丙酸乙酯（10.00g,96mmol,1eq）和丙烯酸乙酯(9.61g,96 mmol,1eq)加入到盛有50 ml四氢呋喃的250 ml三口反应瓶中，然后加入K₂CO₃（1.32g,9.6mmol,0.1eq）催化，室温下搅拌24小时，薄板层板方式监控反应（展开剂：乙酸乙酯：正己烷=1：5），用高锰酸钾溶液显色。当检测到反应完全后，将反应温度降至-10～0℃，在氮气保护下，向反应瓶中缓慢投入60%NaH(7.68 g,192mmol,2eq),注意控制温度在-10～0℃，投入完毕后，保持该温度至反应结束，然后向反应中滴入少量水以淬灭反应，加稀盐酸将反应调至PH=6～7，然后用EA萃取三次，每次50ml，合并有机层，用水洗(20 ml)和盐洗（20ml）各一次，干燥，浓缩，得粗品18 g ,将粗品用FLASH分离，（用乙酸乙酯：正己烷=1：20～1:10,收取10～20min，254nm，吸收峰在1000～4500，220nm,吸收峰500～1500），将洗脱剂浓缩干，得到无色油状液体11g,收率68.75%。

上述实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明的构思和保护范围进行限定，本发明的普通技术人员对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。