[发明专利]无定型阿奇沙坦胆碱盐及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及治疗高血压病症的药物，具体涉及无定型阿奇沙坦胆碱盐 及其制备方法和用途。

背景技术

阿齐沙坦(又称阿齐沙坦酯，英语：Azilsartan)(INN)是一款治疗 高血压症的血管紧张素II受体拮抗剂药物，多用于治疗高血压症，是血管 紧张素II受体拮抗剂(沙坦类)药物。作为一种前体药物，阿奇沙坦在胃 肠道中被迅速水解为阿奇沙坦酸，并发挥药效，其在体内通过选择性阻断 血管紧张素II与血管平滑肌ATI受体的结合而阻断血管紧张素II的收缩 血管作用，从而降低血压。该药物为口服用药，既可单用，亦可与其他降 压药联合用于高血压以及相关并发症的治疗。

由于阿奇沙坦的分子结构具有羧基，在体内吸收较差，为了提高生物 利用度，可以通过化学修饰将其制备成盐提高其生物利用度，制备成有机 胺盐型，通常胺盐有甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、乙醇胺、哌嗪、四乙 基季胺、胆碱等。中国发明专利CN102603723A(专利申请号：ZL 201210007052.2)公开了一种阿齐沙坦有机胺盐及其制备方法和用途。

然而，同一种药物，晶型不同，其生物利用度也可能会存在差别，另 外其稳定性、流动性以及可压缩性也可能会有不同，这些理化性质对药物 的应用会产生一定的影响。同时化合物本身由于溶解度的限制，降低了其 生物利用度，但是制备成盐型后可以通过提高溶解度提升生物利用度。而 上述专利方法制备得到的固体为半晶体，没有涉及具体的晶型，因此，研 发阿奇沙坦有机胺盐的新晶型，以提高阿奇沙坦的生物利用度具有非常重 要的意义。

发明内容

本发明所要解决的问题是如何通过提高阿奇沙坦胆碱盐的生物利用度 的问题。

为了解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是提供一种无定型 阿奇沙坦胆碱盐，其XRPD图谱如附图1所示。

在上述无定型阿奇沙坦胆碱盐中，所述的无定型阿奇沙坦胆碱盐以单 分子形式存在，结构式为：

在上述无定型阿奇沙坦胆碱盐中，所述的无定型阿奇沙坦胆碱盐以复 合物形式存在，结构式为：

n为大于1的整数。

本发明还提供了一种无定型阿奇沙坦胆碱盐的方法，包括以下步骤： 将1000毫克阿奇沙坦胆碱盐原料粉末加入到甲醇50毫升中，升温至50℃， 然后利用超声使阿奇沙坦胆碱盐原料全部溶解，最后真空快速旋蒸，得到 的白色固体即为无定型阿奇沙坦胆碱盐。其中，阿奇沙坦胆碱盐原料中阿 奇沙坦和胆碱的比例为2:1。

本发明还提供了上述无定型阿奇沙坦胆碱盐在制备治疗高血压疾病的 药物中的应用。

本发明提供的无定型阿奇沙坦胆碱盐，阿奇沙坦胆碱盐以单分子或者 复合物形式存在，具有良好的高温光照稳定性，在治疗高血压的药物中应 用，稳定性以及生物利用度显著。

附图说明

图1为本发明提供的无定型阿奇沙坦胆碱盐的XRPD图谱；

图2为本发明提供的无定型阿奇沙坦胆碱盐高温稳定性测试的XRPD图 谱；

图3为本发明提供的无定型阿奇沙坦胆碱盐高湿稳定性测试的XRPD图 谱；

图4为本发明提供的无定型阿奇沙坦胆碱盐光照稳定性测试的XRPD图 谱。

具体实施方式

本发明公开了一种无定型阿奇沙坦胆碱盐及其制备方法和用途，其中 无定型阿奇沙坦胆碱盐具有良好的高温和光照稳定性，在治疗高血压的药 物中应用，稳定性以及生物利用度显著。下面结合说明书附图对本发明做 出详细的说明。

本发明提供的无定型阿奇沙坦胆碱盐，其XRPD图谱如图1所示。

上述无定型阿奇沙坦胆碱盐中，阿奇沙坦和胆碱的比例为2:1，阿奇沙 坦胆碱盐以单分子或者复合物形式存在。其中，复合物形式是本领域普通 技术人员所理解的一种分子存在状态，通常但不仅限于指分子间的相互作 用力而形成的一种结合状态，如通过氢键型、离子型、电荷转移型及范德 华力型的分子间作用力形成的复合状态通过配位键作用而形成的络合状 态，通过共价键作用而形成的共价结合物。

以单分子形式存在的无定型阿奇沙坦胆碱盐结构式为：

以复合物形式存在的无定型阿奇沙坦胆碱盐结构式为：