[发明专利]一种微粉化吗尼氟酯及其组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种含微粉化的吗尼氟酯及其组合物，具体涉及一种采用超微粉碎技术制成的微粉化的吗尼氟酯和可药用的添加剂制成的固体制剂，属于医药技术领域。

背景技术

吗尼氟酯（Morniflumate），又名马尼氟酯，是一种非甾体抗炎药--尼氟灭酸（niflumicacid）的乙基吗啉酯，尼氟灭酸有较强的解热、镇痛、消炎和抗风湿作用，其镇痛、消炎作用强于其他非甾体及水杨酸类药物，且不引起钠潴留。尼氟灭酸的作用机制是抑制前列腺素合成酶，并直接干扰或拮抗前列腺素的效应而发挥作用。尼氟灭酸的不良反应较其他非甾体药物小，主要是胃肠道反应，如恶心、呕吐、胃灼热感、腹泻或便秘；偶有头晕、头痛、皮疹、瘙痒和肾功能损害。尼氟灭酸的规格为胶囊剂：0.25g；栓剂：0.5g，0.285g。多种动物模型都证明口服吗尼氟酯与口服尼氟灭酸，具有几乎相同的抗炎，镇痛和解热作用。胃肠道反应是非甾体抗炎药常见的不良反应，大量服用尼氟灭酸能够引起胃溃疡，而吗尼氟酯则完全没有这种不良反应。与吗尼氟酯相比，尼氟灭酸引起胃穿孔的几率是其五倍，急性毒性是其十倍。口服和静脉给药后的生物利用度和药代动力学试验表明，吗尼氟酯在胃肠道吸收后，在血浆中迅速水解成尼氟灭酸而起作用。除了不致胃溃疡作用，吗尼氟酯对尼氟灭酸引起的胃溃疡有保护作用。动物实验表明，吗尼氟酯能通过抑制胃酸分泌，促进前列腺素分泌而对胃起保护作用。

与其他非甾体抗炎药相比，吗尼氟酯的镇痛、消炎作用强，不良反应少，市场潜力巨大。目前，吗尼氟酯作为一种非甾体抗炎药已经在意大利上市，其商品名为Flomax，规格为片剂：350mg，适应症是治疗耳鼻咽喉炎症、呼吸炎症、骨关节炎症。但是，吗尼氟酯不溶于水，体内生物利用度偏低。为了解决上述问题，我们将吗尼氟酯微粉化，通过增加药物的比表面积来促进药物的溶解与吸收，提高生物利用度，减少剂量。而药物微粉化比表面积显著增加，表面能很高和表面离子荷电，粒子处于非稳定状态的问题已通过采取适宜的表面处理和包装技术得到解决。

超微粉碎是近年来迅速发展起来的一项高新技术，能把原材料加工成微米甚至纳米级的微粉，已经在各行业得到了广泛的应用。超微粉碎技术是一种纯物理过程，粉碎过程药物不发生任何化学变化，不改变药物本身的药效物质基础，不会导致药物功能主治的改变。

气流超微粉碎技术是超微粉碎技术的一种，其利用物料在高速气流的作用下，获得巨大的动能，在粉碎室中造成物料颗粒之间的高速碰撞、剧烈摩擦，同时高速气流对物料产生剪切作用，从而达到粉碎物料的目的，它能将原料药加工成极细的粉末（<10μm）。气流超微粉碎过程中还可控制温度，尤其适合于对热不稳定的药物。吗尼氟酯的熔点为75-77℃，传统的粉碎技术，粉碎过程中会产生热量，导致药物熔融，而气流超微粉碎技术就不会出现这种现象，故而优选其为吗尼氟酯的粉碎方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种微粉化吗尼氟酯药用组合物，以解决现有技术中的缺陷。

难溶性药物在胃肠道中水性环境中的溶解速度与粒度相关，一般来说，粒子粒径越小，溶解度越大，越有利于溶出和释放。吗尼氟酯经微粉化加工后，可以显著提高其从制剂中溶出的速度。

本发明首先提供了一种微粉化吗尼氟酯，其微粉化的粒径为d_0.5为0.2μm至30μm。

其90-100%粒子的粒径为10μm至15μm。

作为本发明一优选实施方案，微粉化的吗尼氟酯是通过本领域常规粉碎技术进行粉碎，所述技术包括，但不限于研磨、挤压、碰撞、切割，所用粉碎装置包括，但不限于研钵、球磨机、流能磨，优选采用碰撞技术的流能磨。

作为本发明一优选实施方案，超微粉碎技术选自机械粉碎、振动粉碎、气流粉碎、超声粉碎、高压研磨，优选气流粉碎技术。超微粉碎技术所用装置选自QWJ-5气流涡旋粉碎机、QWJ-15气流涡旋粉碎机、CWM-80超级涡流磨、CWM-120超级涡流磨、CWJ-30超微粉碎机、CWJ-45超微粉碎机、优选CWJ-30型超微粉碎机。

更有选的，所述气流粉碎技术采用的具体操作步骤如下：将吗尼氟酯注入超微粉碎机，采用高速气流粉碎，优选地，超微粉碎机的工作压力为0.6-2.3MPa，优选0.8-1.5MPa，内部工作温度为0-10℃，优选1-7℃，粉碎时间为20-90min,优选30-70min，且这种方法有较高的收率。