[发明专利]一种艾塞那肽缓释微球组合物及其制备方法

说明书

本发明提供了一种艾塞那肽缓释微球组合物，它是由药物艾塞那肽与聚合物组成；所述艾塞那肽占微球总重量的2～15％w/w；所述聚合物选自聚己内酯、聚乳酸、聚乳酸‑羟基乙酸共聚物、聚酐中的一种或几种；所述微球的粒径为20‑90μm；所述艾塞那肽的相对生物活性保留率大于90％。本发明还提供了该微球组合物的制备方法。采用本发明的制备方法，在无需添加保护剂情况下能完全避免水相的使用造成的药物在油水界面的活性损失问题，且提高了包封率和艾塞那肽的生物活性保留率；利用药物在不同溶剂中溶解度差异形成均一的亚微米级药物颗粒的悬浊液或均一溶液，无需单独制备微粉化药物颗粒，从而简化制备工艺并避免突释效应。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域。更具体地说，本发明涉及一种艾塞那肽缓释微球组合物及其制备方法。

背景技术

多数蛋白多肽类药物(以下简称药物)口服生物利用度低，血中半衰期较短，通常需要频繁皮下注射维持治疗水平。缓释微球是使用生物降解性材料(如聚合物)包裹具有生物活性的药物，控制药物的释放，达到长期治疗效果，降低了给药频率，提高患者依从性。

已报道的蛋白多肽类药物的微球制剂的制备技术包括乳化-溶剂挥发法、凝聚法和喷雾干燥法等，其中普遍采用W/O/W乳化-溶剂挥发法制备，但由于蛋白多肽类药物为水溶性，在制备过程中，药物易扩散到外水相中，且药物通常分布在微球的表面，导致包封率通常较低，且具有较高的突释效应。有研究将药物微粉化，采用S/O/W乳化溶剂挥发法制备，有效控制了药物向微球表面的扩散，降低了突释，但是不能避免微球表面药物逐渐溶解于外水相，带来的较低的包封率。此外，在微球制备过程中药物很容易在油水界面导致空间结构的破坏，造成成分活性降低或降解。

艾塞那肽(exenatide,代号AC-2993)是人工合成的exendin-4。艾塞那肽为肠促胰岛素类似物,是胰高血糖素-1(GLP-1)受体激动剂,由39个氨基酸残基组成。艾塞那肽具有促进胰腺β细胞增殖、改善其功能,以及促进胰岛素分泌、增加机体对胰岛素的敏感性和延缓胃排空等作用,有着传统治疗糖尿病药物不可比拟的优点。美国食品药品监督管理局(FDA)于2005年4月批准了艾塞那肽在美国上市,由于半衰期短,其上市产品为每日2次注射剂。这制约了其作为药品的开发和利用,为了提高患者用药的顺应性,有必要对艾塞那肽的缓释制剂进行研究,以达到长效缓释的目的。目前报道的艾塞那肽缓释微球的制备方法存在制备工艺复杂较难控制，包封率低，以及难以保留药物活性等问题，因此需要一种新的制备方法对微球制剂进行改善。

发明内容

为了解决上述问题，本发明的技术方案是提供了一种相对生物活性保留率高、包封率高的艾塞那肽缓释微球组合物，本发明的另一技术方案是提供了艾塞那肽缓释微球组合物的制备方法。

本发明提供了一种艾塞那肽缓释微球组合物，它是由药物艾塞那肽与聚合物组成；所述艾塞那肽药物占所述微球总重量的2～15％w/w；所述聚合物选自聚己内酯、聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚酐中的一种或几种；所述艾塞那肽微球的粒径为20～90μm；所述艾塞那肽的相对生物活性保留率大于90％。

其中，所述聚合物选自聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物或其混合，其中聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物可选自市售的医用PLA及PLGA，优选购自EVONIK公司的LAKESHOREBIOMATERIALS^TM、Boehringer Ingelheim公司的或Alkermes公司的

其中，所述艾塞那肽占所述微球总重量的5～10％w/w。

本发明还提供了一种制备艾塞那肽缓释微球组合物的制备方法，它包括如下步骤：

a、将艾塞那肽粉末溶解于强极性溶剂中；

b、取聚合物加入弱极性溶剂溶解；

c、将步骤a制备的溶液加入步骤b的溶液中，制备成悬浊液或均一溶液；