[发明专利]一种作为二肽基肽酶-4抑制剂的化合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种作为二肽基肽酶-4(DPP-IV)抑制剂的化合物，其用于可治疗可因抑制DPP-IV活性而受益的所有症状或病症，例如I型和II型糖尿病、糖尿病并发症及其它相关疾病。

背景技术

二肽基肽酶-4(DPP-4)是一种高特异性丝氨酸蛋白酶，它的天然底物是胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖促胰岛素多肽(GIP)。GLP-1具有多种生理功能，在胰腺可增加葡萄糖依赖的胰岛素分泌、抑制高血糖素的分泌，使胰岛D细胞增生；在胃肠道可延缓餐后胃排空，从而延缓肠道葡萄糖吸收。GIP具有促胰岛素分泌功能。DPP-4能快速降解体内的GLP-l和GIP，使之失活。健康人体内的GLP-1主要由回肠和结肠的L细胞分泌，在人体内的基础浓度大约为5～10pmol/L，餐后浓度可升高2～3倍。其生物活性半衰期仅有大约2分钟。DPP-4抑制剂通过竞争性结合DPP-4活化部位，降低酶的催化活性，从而抑制GLP-1和GIP的降解。

DPP-4广泛存在于血浆、胃肠道、肾脏、淋巴结和结缔组织等体内组织中，其中肾脏最多。其家族成员包括DPP-1、DPP-2、DPP-3、DPP-4、DPP-8、DPP-9和成纤维细胞活化蛋白-α(FAP)。DPP-4的分子量为220kD，活性体为二聚体形式，每个亚单位包含两个结构域，控制底物的出入口位于两个结构域之间的一个大小为30～45A的大型洞穴，其内的袋状结构便是DPP-4的活性部位，凡是结构的N端第二位上是脯氨酸(Pro)或丙氨酸(Ala)的多肽都是DPP-4发挥活性的主要底物。

由于体内DPP-4的迅速降解作用，GLP-1在体内半衰期很短(<2min)，研究发现当DPP-4活性被抑制后GLP-1的作用时间便有效延长，从而发挥降低血糖水平作用。DPP-4抑制剂作用机理便是基于其结构与天然底物相似，含有Xaa-Pro类似结构，能够竞争性结合DPP-4活性部位，而且亲和力远大于天然底物，因而改变了DPP-4的构象，降低催化活性。实验证明DPP-4抑制剂可在24h内可逆性地抑制大约90％的DPP-4酶活性。因而DPP-4抑制剂能够通过提高体内GLP-1浓度，延长其降糖作用时间，并且抑制胰高血糖素分泌，延长GLP-1对胰岛素分泌的刺激持续时间。因为GLP-1对胰岛素分泌的调节作用呈现严格的血糖浓度依赖性，只有在血糖升高时，GLP-1才会增加胰岛素分泌，所以DPP-4抑制剂不会引起低血糖发生风险。DPP-4抑制剂独特作用机理和良好的安全性特点，成为了糖尿病新药研究的热点领域。研究发现，一些DPP-4抑制剂和二甲双胍联合治疗糖尿病可显著改善血糖水平，并且低血糖、体重增加和其他不良事件风险较低。但仍然缺乏低血糖、体重增加和其他不良事件风险低的单一化合物。

发明内容

本发明提供一种作为二肽基肽酶-4(DPP-IV)抑制剂的化合物，可用于预防或者治疗与在DPP-IV抑制作用中受益的相关疾病，具有低血糖、体重增加和其他不良事件风险低发生率。具体地，本发明提供如下式(I)所示的化合物、其立体异构体，或者其药学上可接受的盐：

其中，

R¹代表C_1-6烷基，所述C_1-6烷基可被R¹¹或R¹²-CO-取代，并且R¹¹代表C_6-10芳基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基或吲哚基，R¹²代表二(C_1-6烷基)氨基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或C_6-10芳基；

R²代表C_1-6烷基或C_6-10芳基；

R³代表C_2-8烯基、C_2-8炔基或C_3-8环烯基甲基；

R⁴代表氢、C_1-8烷基、C_3-8环烷基、C_3-8元杂环烷基、C_6-10芳基或C_5-10元杂芳基。

在一个优选实施方案中，R¹代表二甲氨基羰基甲基、吡咯烷-1-基羰基甲基、苯基羰基甲基、苄基、喹啉基甲基、异喹啉基甲基、喹唑啉基甲基或噌啉基甲基。

在另一个优选实施方案中，R²代表甲基、异丙基或苯基。