[发明专利]含FTS结构的吡唑肟类化合物的制备和应用

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种含FTS结构的吡唑肟类化合物及其制备方法和医药用途。

背景技术

肿瘤的防治一直以来是医药科学研究的核心领域，抗肿瘤药剂的广泛使用使得多数肿瘤细胞得到了有效治疗。但随着医药抗肿瘤药剂应用规模的不断扩大，传统药物品种的抗药性问题日益凸显，加上新的肿瘤疾病的不断出现，使得新型药物的继续研究和开发成为必然选择。

吡唑肟衍生物是一类重要的含氮杂环化合物，在抗肿瘤方面发挥着重要作用，如Park等发现的化合物A～D对肿瘤株表现出细胞毒性，其中，化合物A和化合物B对人结直肠腺癌细胞HCT15的IC₅₀值分别为0.10和1.83μg/mL；化合物A和化合物B对人肺腺癌细胞A549的IC₅₀值分别为0.13和0.39μg/mL；化合物C和化合物D对人卵巢癌细胞Skov-3的IC₅₀值分别为9.06和0.28μg/mL；化合物C和化合物D对人中枢神经系统肿瘤XF498的IC₅₀值分别为3.87和0.02μg/mL(Bioorg.Med.Chem.Lett.,2005,15,3307-3312)。

此外，法尼基硫代水杨酸(FTS)是一类重要的Ras蛋白抑制剂，能够竞争性取代F-Ras和F-Ras突变蛋白与半乳凝素结合，抑制由Ras引发下游信号通路(包括Raf和P13K信号通路，从而促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的生长。试验结果表明，FTS对肺癌细胞A549的IC₅₀值为40μM；对乳腺癌细胞MCF-7的IC₅₀值在75μM左右；对胰腺癌Panc-1也具抑制作用，其IC₅₀值为35μM。鉴于FTS具有良好抗肿瘤活性和较小毒副作用，现已进入临床II期研究，可治疗肺癌和胰腺癌(J Med Chem.2009,52,197-205；J Thorac Oncol,2011,6,1435-1437；Future Oncol,2010,6,885–891)。

因此，为了寻找与发现具有更高抗肿瘤活性的先导药物，我们采用活性亚结构拼接的方法，将吡唑肟和FTS活性单元进行合理地组合，本发明公开了一类具有药用价值的含FTS结构的吡唑肟类化合物。

发明内容

本发明的目的是提供一类含FTS结构的吡唑肟类化合物，以满足新型抗肿瘤药物治疗需求。

本发明的另一目的是提供上述化合物的制备方法。

本发明还有一个目的是提供上述化合物具有抗肿瘤活性方面的用途。

本发明目的可通过以下措施达到：

本发明所述含FTS结构的吡唑肟类化合物，其特征在于具备如通式Ⅰ所示的结构：

其中，苯环上取代位置以2～4表示；

R为H，Cl，Br，F，I,CH₃，OCH₃或OCF₃中的一种基团的单取代基，或为上述的任意两种基团组成的双取代基；

R在苯环上的取代位置可在2位或3位或4位。

该类含FTS结构的吡唑肟类化合物制备方法，其特征在于通式Ⅰ所示的化合物由通式Ⅱ和法尼基硫代水杨酸酰氯(Ⅲ)在缚酸剂作用下缩合得到：

其中，苯环上取代位置以2～4表示；

R为H，Cl，Br，F，I,CH₃，OCH₃或OCF₃中的一种基团的单取代基，或为上述的任意两种基团组成的双取代基；

R在苯环上的取代位置可在2位或3位或4位。

其中缚酸剂为：吡啶，甲基吡啶，三乙胺，二异丙基乙胺(DIEA)，4-N,N-二甲基吡啶(DMAP)。

缚酸剂的用量通常为通式Ⅱ所示化合物摩尔量的1.3～10倍。

其中溶剂为：N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，N,N-二甲基乙酰胺(DMA)，DMSO，二氯甲烷，三氯甲烷，甲苯，1,2-二氯乙烷，二氧六环，乙腈等。

其中化合物Ⅲ的摩尔量为通式Ⅱ化合物摩尔量的0.9～2.0倍。