[发明专利]结晶和非结晶形式的托法替尼，以及包含托法替尼和渗透增强剂的药物组合物

说明书

本申请是申请号为201280015604.2(PCT/IB2012/051531)、申请日为2012年3月29日、发明名称为“结晶和非结晶形式的托法替尼，以及包含托法替尼和渗透增强剂的药物组合物”的中国专利申请的分案申请。

【技术领域】

本发明涉及结晶形式或非结晶形式的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈。本发明还涉及包含结晶或非结晶形式的药物组合物，及制备这样的形式的方法。本发明另外涉及结晶或非结晶形式用于局部治疗多种疾病的用途。

【背景技术】

3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈具有化学式C₁₆H₂₀N₆O及以下结构式：

3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的合成描述于WO 2001/42246及WO 2002/096909中，该文献共同转让于本发明的受让人且以全文引用的方式并入本文中。

3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈单柠檬酸盐的制备描述于US 6,965,027中。结晶或非结晶形式的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈游离碱亦适用作蛋白激酶(诸如詹纳斯激酶(Janus Kinase，JAK))的抑制剂，且因此适用作用于器官移 植、异种移植、狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、I型糖尿病及糖尿病并发症、癌症、哮喘、异位性皮炎、自体免疫性甲状腺病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病(Crohn's disease)、阿尔兹海默氏病(Alzheimer's disease)、白血病及将需要免疫抑制的其他适应症的疗法的免疫抑制剂。本发明涉及新的固体形式的游离碱，其显示以药剂型、尤其经皮剂型使用的改进特性。

基于化学结构，人们无法以任何确定程度预测化合物在其应结晶的条件下是否会结晶、可能存在化合物的多少结晶固体形式或这样的形式中的任一者的固态结构。任何结晶药物的关键特征为此种材料的多晶型现象。一般而言，药物的结晶形式相比药物的非结晶形式较佳，此部分是因为其优良稳定性之故。举例而言，在许多情形中，非结晶药物在储存时转化为结晶药物形式。因为药物的非结晶及结晶形式通常具有不同物理特性及化学特性，所以该相互转化在药学使用中出于安全原因可能不合需要。药物化合物的不同固体形式所展现的不同物理特性可影响重要医药参数，诸如储存、稳定性、可压缩性、密度(在制剂及产品制备方面较重要)及溶解速率(在测定生物利用度方面较重要)。稳定性差异可能由化学反应性变化(例如差异性水解或氧化，使得包含某种多晶型物的剂型可比包含不同多晶型物的剂型更快速变色)、机械变化(例如片剂可在储存时由于具有动力学倾向的结晶形式转化为热力学上更稳定的结晶形式而粉碎)或其两者(例如一种多晶型物的片剂在高湿度下可更易于分解)引起。在极端情形中，多晶型物之间的溶解度差异可能导致转变为缺乏效力及/或有毒性的结晶形式。另外，结晶形式的物理特性也可能在药物加工方面较重要。举例而言，特定结晶形式可能比其他结晶形式更容易形成溶剂合物或可能更难以过滤及洗去杂质(亦即，一种结晶形式相对于其他形式的颗粒形状及大小分布可能不同)。

不存在理想的药物实体形式，这是因为不同实体形式提供不同优势之故。对最稳定形式及这样的其他形式的研究是艰巨的且结果不可预测。因此，重要的是寻求可用于多种制剂中的多种独特药物形式，例如盐、多晶型物、非结晶形式。用于特定制剂或治疗应用的药物形 式的选择需要考虑多种特性，且用于特定应用的最优选形式可为具有一种特定重要的良好特性，而其他特性可接受或勉强可接受的形式。

药物的成功开发需要该药物满足成为对患者治疗有效的治疗的某些一般要求。这样的要求分为两类：(1)成功制备剂型的要求，及(2)在已施用于患者药物制剂之后成功传递及处置药物的要求。