[发明专利]一种高纯度右兰索拉唑的制备方法在审

专利信息
申请号: 201410833069.2 申请日: 2014-12-29
公开(公告)号: CN104530005A 公开(公告)日: 2015-04-22
发明(设计)人: 李锐;李书安;孟松峰 申请(专利权)人: 河南中帅医药科技股份有限公司
主分类号: C07D401/12 分类号: C07D401/12
代理公司: 河南科技通律师事务所 41123 代理人: 樊羿;张建东
地址: 450000 河南省郑州市高新技术开发*** 国省代码: 河南;41
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摘要:
搜索关键词: 一种 纯度 右兰索拉唑 制备 方法
【权利要求书】:

1.一种高纯度右兰索拉唑的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:

(1)按1:3~5的质量比称取2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫]-1H-苯并咪唑无水物和甲苯,加入反应容器中,在室温下混合搅拌10~30min;

(2)分别按0.5~1.0倍和0.1~0.5倍于2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫]-1H-苯丙咪唑无水物的质量向步骤(1)所得溶液中加入L-(+)-酒石酸二乙酯和水,持续搅拌并加热至50~60℃,保持温度20~40min;

(3)按0.6~1.2倍于2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫]-1H-苯丙咪唑无水物的质量向步骤(2)所得溶液中加入钛酸异丙酯,继续保持温度30~90min;

(4)将溶液降温至15~30℃,再按0.1~0.3倍于2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫]-1H-苯丙咪唑无水物的质量向其中加入N,N-二异丙基乙胺,然后,控制温度在-30~10℃;

(5)按1~4倍于2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫]-1H-苯丙咪唑无水物的质量向步骤(4)所得溶液中滴加过氧化氢异丙苯,从开始滴加时计时,继续保持温度30~120min,反应至终点后,最后经分离得到右兰索拉唑成品。

2.根据权利要求1所述的高纯度右兰索拉唑的制备方法,其特征在于:所述2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫]-1H-苯并咪唑无水物、甲苯、L-(+)-酒石酸二乙酯、钛酸异丙酯、N,N-二异丙基乙胺和过氧化氢异丙苯的质量比为1:5:0.6:0.7:0.25:1。

3.根据权利要求1所述的高纯度右兰索拉唑的制备方法,其特征在于,步骤(5)所述分离方法包括以下步骤:

a. 向反应至终点的溶液中快速加入100~500mL水和1000~5000mL正己烷,搅拌5~30min后,静置分层,下层为粘稠物,上层为澄清有机层;将下层粘稠物分出,加至500~1000mL的12.5wt%氨水中,并控制温度为25~55℃;将上层有机层分出,并快速加入1000~3000mL的12.5wt%氨水,搅拌5~30min,静置分液,所得上层有机层再用1000~3000mL的12.5wt%氨水以同样方式萃取两次后,静置分液;

分离过程中所用材料的量以所用2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫]-1H-苯丙咪唑无水物为100g计,下同;

b. 合并步骤a各次所得水层后,加入到100~5000mL以体积比1:2组成的甲苯、正己烷混合溶剂中,控制温度为25~55℃,并剧烈搅拌10~60min,在-30~30℃条件下静置分液;

c. 向步骤(b)所得水层中滴加80wt%醋酸溶液,调节pH至7.5~8.5,再加入200~1000mL乙酸乙酯萃取,静置分液,再在下层水层中加入100~500mL乙酸乙酯萃取,静置分液;合并本步骤两次上层乙酸乙酯层,以200~1000mL饱和氯化钠水溶液洗涤,静置分液,分去水层,向上层乙酸乙酯层加入1~10mL三乙胺和20~100g无水硫酸钠,搅拌干燥4~12小时;

d. 过滤除去无水硫酸钠,将所得滤液减压蒸馏至固化,再加入20~100mL丙酮和0.1~5mL三乙胺,再次减压蒸馏至固化后,再重复本步骤上述减压蒸馏操作一次;蒸馏完毕,再加入300~1000mL丙酮、300~1000mL水和0.1~5mL浓氨水,并控制温度在0~25℃;

e. 向步骤(d)所得溶液中缓慢滴加水300~1000mL,滴加完成后,控制温度在0~25℃并搅拌1~6h,过滤,用以体积比1:2组成的丙酮、水混合溶剂洗涤所得滤饼,同时进行抽虑,然后,再在20~50℃条件下真空干燥4~24h,即得右兰索拉唑成品。

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