[发明专利]19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮的制备方法有效
申请号: | 201410839930.6 | 申请日: | 2015-08-03 |
公开(公告)号: | CN104497088A | 公开(公告)日: | 2015-07-29 |
发明(设计)人: | 刘喜荣;曾春玲 | 申请(专利权)人: | 湖南新合新生物医药有限公司 |
主分类号: | C07J1/00 | 分类号: | C07J1/00 |
代理公司: | 湖南兆弘专利事务所 43008 | 代理人: | 赵洪 |
地址: | 415400 湖*** | 国省代码: | 湖南;43 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 19 雄甾烯 17 制备 方法 | ||
技术领域
本发明涉及一种甾体激素药物的化学合成方法,具体涉及一种19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮(即4物)的制备方法。
背景技术
19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮是合成炔诺酮等药物的重要中间体,相比其它中间体而言,采用19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮合成上述避孕药的路线简单,收率高,成本低,市场需求量较大。但是,现有的19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮的制备方法是以本身含有四个甾体母环的皂素为基础原料,经很多步反应最终制成酸性脱羧物,这种方法路线长,成本高,而且对环境污染也大。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术的不足,提供一种起始原料相对便宜、产品收率高、可节约生产成本的19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮的制备方法。
为解决上述技术问题,本发明采用以下技术方案:
一种19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮的制备方法,所述制备方法是以化合物Ⅰ为原料,经格氏反应、氧化及闭环反应、还原及闭环反应制备得到,反应路线如下:
上述的制备方法中,优选的,所述氧化及闭环反应包括以下步骤:(a)将化合物Ⅱ加入第三有机溶剂中,加入催化剂吡啶和氧化剂,经反应后,得到氧化物中间体溶液;(b)将氧化物中间体溶液中加入碱、水和第四有机溶剂,经反应后,得到化合物Ⅲ。
上述的制备方法中,优选的,所述氧化及闭环反应的步骤(a)中,所述氧化剂为氯气、次氯酸钠、铬酸、铬酸盐和氧化铬中的一种或多种,优选氯气;所述第三有机溶剂为甲苯和/或丙酮,优选甲苯;所述反应温度为-50℃~10℃,优选为-30℃~-35℃;所述化合物Ⅱ、吡啶、氧化剂、第三有机溶剂的质量比为1∶1~5∶0.3~5∶4~20。
上述的制备方法中,优选的,所述氧化及闭环反应的步骤(b)中,所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾和叔戊醇钾中的一种或多种,优选氢氧化钾;所述第四有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、甲醇和异丙醇中的一种或多种,优选甲苯;所述反应温度为50℃~70℃,优选为60℃~70℃;所述氧化物中间体溶液所用化合物Ⅱ、水、碱、第四有机溶剂的质量比为1∶1~5∶0.5~5∶2~20。
上述的制备方法中,优选的,所述还原及闭环反应包括以下步骤:(a)将化合物Ⅲ加入第五有机溶剂中,投入钯炭,通入氢气,经反应后,得到中间体溶液;(b)将第六有机溶剂与催化剂混合,然后加入中间体溶液,经反应后,得到化合物Ⅳ。
上述的制备方法中,优选的,所述还原及闭环反应的步骤(a)中,所述第五有机溶剂为甲苯、乙醇、正丙醇、异丙醇和丙酮中的一种或多种,优选乙醇;所述反应温度为0℃~50℃,优选20℃~40℃;所述化合物Ⅲ、钯炭、第五有机溶剂的质量比为1∶0.01~1∶1~10。
上述的制备方法中,优选的,所述还原及闭环反应的步骤(b)中,所述催化剂为硫酸、磷酸和高氯酸中的一种或多种,优选硫酸;所述第六有机溶剂为甲苯、乙醇、叔丁醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种或多种,优选甲苯;所述反应温度为-10℃~10℃,优选0~5℃;所述中间体溶液所用化合物Ⅲ、催化剂、第六有机溶剂的质量比为1∶0.1~3∶1~10。
上述的制备方法中,优选的,所述格氏反应包括以下步骤:在氮气保护下,将化合物Ⅰ溶解在第二有机溶剂中,降温至-80℃~-25℃,然后在保温下滴加格氏试剂,滴毕后,经保温反应,得到化合物Ⅱ。
上述的制备方法中,优选的,所述格氏反应中,所述第二有机溶剂为四氢呋喃和/或甲基四氢呋喃,优选为四氢呋喃;将化合物Ⅰ溶解在第二有机溶剂中时,更优选的,降温至-70℃~-60℃;制备所述格氏试剂所用的镁、化合物Ⅰ、第二有机溶剂的质量比为1∶5~10∶10~20。
上述的制备方法中,优选的,所述格氏试剂是由以下方法制备得到:在氮气保护下,将镁投入第一有机溶剂中,滴加缩酮物溶液,于20℃~60℃下进行反应,得到格氏试剂;
所述格氏试剂的制备过程中:所述第一有机溶剂为无水乙醚和/或四氢呋喃,优选为无水乙醚;所述缩酮物溶液中,缩酮物为2-(3-氯丙基)-2,5,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷、2-(3-溴丙基)-2,5,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷或2-(3-碘丙基)-2,5,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷,更优选2-(3-氯丙基)-2,5,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷,溶剂为醚类溶剂,优选四氢呋喃;反应温度更优选为20℃~40℃;所述镁、第一有机溶剂、缩酮物的质量比为1∶5~20∶7~10。
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