[发明专利]雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法

权利要求书

1.一种雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法，其特征在于，所述制备方法是以化合物Ⅰ为原料，经格氏反应、氧化及闭环反应、水解及闭环反应制备得到，反应路线如下：

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2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化及闭环反应包括以下步骤：(a)将化合物Ⅱ加入第三有机溶剂中，加入催化剂吡啶和氧化剂，经反应后，得到氧化物中间体溶液；(b)将氧化物中间体溶液中加入碱、水和第四有机溶剂，经反应后，得到化合物Ⅲ。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述氧化及闭环反应的步骤(a)中，所述氧化剂为氯气、次氯酸钠、铬酸、铬酸盐和氧化铬中的一种或多种；所述第三有机溶剂为甲苯和/或丙酮；所述反应温度为-50℃～10℃；所述化合物Ⅱ、吡啶、氧化剂、第三有机溶剂的质量比为1∶1～5∶0.3～5∶4～20。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述氧化及闭环反应的步骤(b)中，所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾和叔戊醇钾中的一种或多种；所述第四有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、甲醇和异丙醇中的一种或多种；所述反应温度为50℃～70℃；所述氧化物中间体溶液所用化合物Ⅱ、水、碱、第四有机溶剂的质量比为1∶1～5∶0.5～5∶2～20。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述水解及闭环反应包括以下步骤：(a)将化合物Ⅲ、盐酸和第五有机溶剂混合，经反应后，得到中间体溶液；(b)将第六有机溶剂与催化剂混合，然后加入中间体溶液，经反应后，得到化合物Ⅳ。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述水解及闭环反应的步骤(a)中，所述第五有机溶剂为甲苯、乙醇、正丙醇、异丙醇和丙酮中的一种或多种；所述反应温度为0℃～50℃；所述化合物Ⅲ、盐酸、第五有机溶剂的质量比为1∶0.01～1∶1～10。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述水解及闭环反应的步骤(b)中，所述催化剂为叔戊醇钾、叔丁醇钾、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或多种；所述第六有机溶剂是甲苯、乙醇、叔丁醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种或多种；所述反应温度为-10℃～10℃；所述中间体溶液所用化合物Ⅲ、催化剂、第六有机溶剂的质量比为1∶0.1～3∶1～10。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述格氏反应包括以下步骤：在氮气保护下，将化合物Ⅰ溶解在第二有机溶剂中，降温至-80℃～-25℃，然后在保温下滴加格氏 试剂，滴毕后，经保温反应，得到化合物Ⅱ。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述格氏反应中，所述第二有机溶剂为四氢呋喃和/或甲基四氢呋喃；将化合物Ⅰ溶解在第二有机溶剂中时，降温至-70℃～-60℃；制备所述格氏试剂所用的镁、化合物Ⅰ、第二有机溶剂的质量比为1∶5～10∶10～20。

10.根据权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于，所述格氏试剂是由以下方法制备得到：在氮气保护下，将镁投入第一有机溶剂中，滴加缩酮物溶液，于20℃～60℃下进行反应，得到格氏试剂；

所述格氏试剂的制备过程中：所述第一有机溶剂为无水乙醚和/或四氢呋喃；所述缩酮物溶液中，缩酮物为2-(3-氯丙基)-2,5,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷、2-(3-溴丙基)-2,5,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷或2-(3-碘丙基)-2,5,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷，溶剂为醚类溶剂；反应温度为20℃～40℃；所述镁、第一有机溶剂、缩酮物的质量比为1∶5～20∶7～10。