[发明专利]一种含利奈唑胺的抗感染药用组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明提供一种含利奈唑胺的抗感染药用组合物及其制备方法，属于药物给药系统技术领域。

背景技术

皮肤细菌性感染，即细菌感染性皮肤病，临床上表现为皮肤疖痈、坏疽、蜂窝组织炎、毛囊炎等。引起皮肤感染的菌株以革兰阳性菌为主，占总分离菌的84.7％，而葡萄球菌又占革兰阳性菌的94.4％，其中金葡菌占63.9％，因此葡萄球菌，尤其是金葡菌被视为引起皮肤感染的主要致病菌。

金葡菌也是院内感染及社区感染的主要病原菌，致病性较强，可引起败血症、导管源性感染、伤口感染、全身性感染和毒素休克综合征等各种感染。

皮肤疾病因疾患本身的病理及发病部位的特点，引起院内感染所占的比例也很高，近年来随着抗菌药的普遍使用，耐药菌的蔓延迅速，耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)的增多，给临床治疗皮肤感染带来了许多问题，尤其是烧伤、烫伤及严重皮肤病患者，更容易受到MRSA的侵袭和感染，一旦发生感染，治疗难度随即加大，选择安全有效的、顺应性好的抗耐药菌感染药物也成为棘手问题。

利奈唑胺(Linezolid)是一种全合成的噁唑烷酮类抗菌药，化学名为N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧-5-噁唑基]甲基]-乙酰胺，化学结构式如下所示：

利奈唑胺对所有阳性细菌，包括甲氧西林敏感或耐药性金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、化脓葡萄球菌、肺炎葡萄球菌、无乳链球菌和肠球菌属等均具有良好的活性。目前已有利奈唑胺注射液和口服片剂上市。但在皮肤感染的治疗方面，口服给药显示出胃肠道不良反应及肝脏首关效应等缺点；静脉给药则显示出安全系数低、给药不便及顺应性差等缺点。而皮肤外用制剂因其方便施用、不良反应低、安全系数高、顺应性好等特点更适用于利奈唑胺用于皮肤感染的治疗。

鉴于以上需求，需要一种可供皮肤外用的含利奈唑胺的药用组合物，而该组合物应能够满足局部给药浓度的需求，以发挥抗感染作用，同时这种组合物应满足无毒、无刺激、皮肤可耐受的要求，尽可能具有使用方便、药效持久、顺应性好等特点。

由于利奈唑胺在水中的溶解度很小，仅微溶于水，室温下水中溶解度小于3mg/ml，难于配制成较高浓度水性制剂。而要满足临床上所需求的含高浓度利奈唑胺的外用制剂，增加其在水性体系中的溶解度是需要解决的关键问题之一，此外促进药物的经皮吸收是需要解决的另一个关键问题。

生物纳米材料，如脂质体、聚合物胶束、醇质体等，通过包裹作用对难溶性药物起到增溶的作用。由于此类生物材料具有安全、无刺激、生物相容性好等特点，近年来作为药物载体成为研究热点。其中，醇质体(Ethosomes)是一种新型脂质体，醇的存在提高亲脂性和两亲性物质在囊泡的磷脂酰胆碱双分子层和水性中心的溶解度，与聚合物胶束和普通脂质体相比，具有粒径更小，更柔性，更易进入皮肤深层等优点，更适合用于皮肤给药系统。醇质体及其他生物纳米材料因其生物相容性好等优点广泛受到关注，而其稳定性问题也是这类药物传递系统发展受限的一个主要原因，王军等(中国药师,2012,15(6),780～782.)将水性凝胶系统引入到酮洛芬醇质体体系中，使醇质体分布于凝胶三维网状结构中，稳定性增强。

本发明所提供的一种含利奈唑胺的抗感染药用组合物及其制备方法所制备的药物制剂，就是利用醇质体的对利奈唑胺的包裹，起到增溶作用，以提高利奈唑胺的使用浓度；同时醇质体中含有的醇类物质作为皮肤渗透促进剂，可促进药物的经皮吸收；而凝胶基质形成的三维网状结构既能增强醇质体的稳定性、又达到药物缓慢释放的目的。本发明的另一个创新性在于将含高浓度利奈唑胺的醇质体凝胶制成喷雾剂，使其更适合皮肤感染的施药，患者适用性好。

本发明所提供的一种含利奈唑胺的抗感染药用组合物及其制备方法所制备的药物制剂，可满足以下要求：(1)含有利奈唑胺的浓度明显高于等渗水溶液中的最大溶解度，以确保局部外用给药的需要。(2)无菌。普通多次剂量用药，需加入防腐剂以确保无菌；而严重感染、烧伤烫伤感染则要求药品必须一次性无菌使用。(3)适合的酸碱度。符合皮肤可接受的pH范围，以减少对皮肤的刺激。(4)烧、烫伤创面极为敏感，为避免疼痛和不适，应尽量采用非接触给药。(5)适合的渗透压。(6)适合的粘度。适当的粘度可增加药物在皮肤表面的滞留时间，促进药物经皮吸收，粘度过高则会影响药物的施用。(7)生物相容性好、无毒、无刺激、顺应性好且有便于药物的施用。

发明内容