[发明专利]一种达比加群酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药合成及纯化技术领域，具体涉及一种达比加群酯的制备合成方法。

背景技术

达比加群脂(Pradaxa)是德国勃林格殷格翰公司研发生产的口服直接凝血酶抑制剂，它是达比加群(Dabigatran)的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的Dabigatran。Dabigatran结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。Dabigatran可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。此药于2008年4月首次在德国和英国上市。达比加群具有直接抗凝血活性，与其他药物作用少，可直接口服，无需进行凝血测试，也不用改变饮食习惯，是预防中风的推荐药物。2008年欧盟获准用于全髋或全膝关节置换术后静脉血栓的预防，2010年FDA批准用于降低非瓣膜性房颤患者预防血栓和脑卒中的发生。甲磺酸达比加群酯是及华法林之后50年来首个上市的全新口服直接抗凝血药物，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓领域的一项重大突破。

因合成达比加群脂各中间体的工艺与纯化步骤繁琐，特别是是采用柱层析的方法进行纯化，在工业生产中不易操作，成本昂贵，难于产业化推广。

发明内容

本发明针对现有技术中的不足，提供一种达比加群酯的合成方法。

为实现上述目的，本发明采用技术方案为：

一种达比加群酯的合成方法，以N-(4-氰基苯基)甘氨酸和3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯为原料，经脱水缩合反应，而后将反应物在乙醇溶液中依次通入氯化氢和氨气，再加入氯甲酸正己酯，进行缩合反应，反应后进行重结晶，即得纯度99的达比加群酯。

具体反应式如下，

1)将3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(1)加入到二氯甲烷中，搅拌使其溶解，溶解后缓慢滴加至N-(4-氰基苯基)甘氨酸(2)中；30-35℃下搅拌过夜，过夜处理后将溶剂蒸干，蒸干后加入乙酸乙酯和水进行萃取，静止分层取乙酸乙酯层，将其干燥、过滤，过滤后，加入过量乙酸，加热80-85℃回流2-3小时，回流处理后调节反应体系至碱性，调节后再经乙酸乙酯和水进行萃取，取有机层干燥，过滤，蒸干溶剂；加入乙酸乙酯溶解，降温至0-5℃，待析出固体后搅拌1-2小时，得到3-({2-[(4-氰基-苯亚胺)-亚甲基]-1-亚甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶-2-亚胺)丙酸乙酯(3)；

2)将上述所得3-({2-[(4-氰基-苯亚胺)-亚甲基]-1-亚甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶-2-亚胺)丙酸乙酯(3)加入到过量的无水乙醇中，搅拌20min，降温至0-5℃，通入98％氯化氢气体至饱和，而后再持续通氯化氢气体1-2小时，室温搅拌反应12-14小时，蒸去过量的氯化氢和乙醇，重新溶于无水乙醇溶液中，降温至0-5℃，再通入98％氨气至饱和，室温下搅拌12-14小时，过滤后蒸干溶剂，加入乙酸乙酯和乙醇按照体积比9-10：1的混合溶液，搅拌2-3小时，过滤后干燥，得到3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(4)；

3)将上述3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(4)溶于三氯甲烷中，缓慢滴加三乙胺，室温下搅拌30-40分钟，而后再滴加溶有质量分数10-15％的氯甲酸正己酯的三氯甲烷溶液，滴毕室温继续搅拌过夜，加入饱和的氯化钠水溶液，搅拌均匀，待清晰分层后，将有机层干燥处理，再过滤后减压蒸去溶剂得粗品，粗品中加入乙酸乙酯，加热到60-70℃，搅拌溶解，过滤后，降温进行重结晶，过滤，即得到纯度99％的达比加群酯(6)。

所述步骤1)3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(1)、二氯甲烷以及N-(4-氰基苯基)甘氨酸(2)之间的摩尔比为1：1.2-1.3：40-45。

所述步骤3)3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯、三氯甲烷和三乙胺之间的摩尔比为1：40-45：4-4.2。