[发明专利]羟基甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂

说明书

本申请要求2014年1月30日提交的中国专利申请号201410046605.4的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及羟基甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂洛伐他汀衍生物，以及它们的制备方法及其用途。

背景技术

他汀(statins)类药物是近二十几年开发的羟基甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，是冠心病、高血压及脑血管病的一二级预防药物。此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。

他汀类药物的作用机制可分为降脂作用和非降脂作用，降脂作用在于其本身或其代谢产物的结构与HMG-CoA相似，可在胆固醇合成的早期阶段竞争性抑制HMG-CoA还原酶活性，使甲羟戊酸形成障碍，阻碍肝脏内源性胆固醇的合成，而代偿性地增加了肝细胞膜上低密度脂蛋白(LDL)受体的合成，使血浆中大量的LDL被摄取，经LDL受体途径代谢为胆汁酸而排除体外，降低血浆LDL水平；该药大剂量也能轻度降低血浆甘油三酯(TG)水平，并且由于肝细胞合成胆固醇减少了而阻碍极低密度脂蛋白(VLDL)的合成和释放；此外由于增加了肝细胞膜上LDL受体的合成，还可以区别载脂蛋白B(apoB-100)和载脂蛋白E(apoE)，也加强LDL前体VLDL的清除，也能轻度增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平。总之，他汀类药物通过以上几个环节起到调节血脂的作用。

非降脂作用体现在抗炎作用；改善血管内皮功能作用；抑制平滑肌细胞增殖作用；稳定粥样硬化斑块；抗血小板聚集，减少血栓形成等作用。

他汀类药物在临床上主要应用于冠心病，脑卒中，糖尿病血管病，心房颤动，高血压以及阿尔兹海默病。其毒副作用主要体现在肝毒性，肌肉毒性，神经毒性这三个方面；其他不适主要有有轻度的胃肠道反应，主要表现有恶心、腹痛、便秘、胃肠胀气等。有些患者应用他汀类药物可出现乏力、胃肠道症状、头痛、皮疹等现象，减量或停药后可消失。

1979年发现并提取了洛伐他汀，1987年作为第一个他汀类药物获FDA批准上市。此后，辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、阿伐他汀、西立伐他汀等他汀类新药不断被推出。

美伐他汀，又名康百汀(Compactin)、ML-236B，分子式C₂₃H₃₄O₅，化学名为：(S)-2-甲基丁酸-(1S,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-六氢-7-甲基-8-{2-[(2R,4R)-4-羟基-6-氧代-2H-四氢吡喃基]-乙基}-1-萘酯。结构见下：

为白色或类白色结晶性粉末。在丙酮中溶解，在乙醇、乙酸乙酯中略溶，在水中不溶。美伐他汀为3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的竞争性抑制剂，HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成初期阶段的限速酶，可逆性地抑制HMG-CoA还原酶，从而抑制胆固醇的生物合成。美伐他汀有羧酸和内酯两种化学形式，两种化学形式可以相互转化，在碱性条件下内酯环打开可成盐，美伐他汀盐在酸性条件下形成β-羟基酸，酸型经脱水处理可逐渐转变为闭环的内酯形式。

美伐他汀是一种真菌的次生代谢产物，于1976年由Akira Endo从真菌Penicillium Citrinum中发现，并于1976年由A.G.Brown从Penicillium brvicompactum中单独分离出来。

洛伐他汀(Lovastatin)又被称为mevinolin，美降之(Mevacor)，monacolin K。其化学名称为：(S)-2-甲基丁酸(4R,6R)-6-[2-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a--六氢-8-羟基-2,6-二甲基-1-萘基]乙基]四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮-8-酯。其结构如下：