[发明专利]一种雷替曲塞的精制方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种雷替曲塞的精制方法。

背景技术

雷替曲塞化学名：N-[5-[N-[(3,4-二氢-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉基)-甲基]-N-甲氨基]-2-噻吩基]-L-谷氨酸。通过细胞膜外还原型叶酸盐载体系统将进入细胞内，而后迅速代谢为多谷氨酸类化合物，抑制胸苷酸合酶的活性，实现抗癌效果。

雷替曲塞是由英国Zeneca制药公司于20世纪80年代末开发，结构式为：

目前关于雷替曲塞精制方法的文献报道很少，仅CN102424679 B中简单提及了雷替曲塞的实验室精制方法，即：以醇溶剂溶解雷替曲塞粗品，再降温结晶，该方法的缺点为：使用该方法精制成本高，雷替曲塞水分含量高。

为此，有必要开发一种精制收率高，纯化效果好的雷替曲塞的工业精制方法，以满足工业化生产的需要。

发明内容

为了解决以上技术问题，本发明提供了一种操作简便，适合工业化生产的雷替曲塞的精制方法，能以较高收率制得高质量的雷替曲塞，大大降低了生产成本。

解决以上技术问题的本发明中的一种雷替曲塞的精制方法，其特征在于：包括以下步骤：

（1）将雷替曲塞粗品用醇溶剂或/和酯溶剂溶解，溶解后经水浴加热、搅拌、保温静置，过滤得滤液；

（2）对滤液降温结晶，过滤后得固体物；

（3）再用醇溶剂或/和酯溶剂洗涤固体物，干燥固体物，即得雷替曲塞纯品。

进一步，所述步骤（2）中的过滤液和步骤（3）中的洗涤液再回到步骤（1）中循环利用。

所述的雷替曲塞粗品溶解剂选用甲醇、乙醇、异丙醇、甲酸甲酯、乙酸乙酯、硼酸三丁酯中的一种或两种以上，溶解雷替曲塞，初步除掉雷粗品中的杂质。进一步优选为无水甲醇。

所述的洗涤剂选用冰甲醇、乙醇、水、甲酸甲酯、乙酸乙酯中的一种或两种以上，优选为冰甲醇。洗涤剂除去吸附在雷结晶体上（内）的杂质，提高纯度。

所述的保温为在水浴中保温，水浴温度为40—60℃，时间为0.5—1h。进一步优选45—55℃，时间为1h。

所述的降温结晶为15—35℃，进一步优选在3小时内缓慢降至20—30℃。

所述的干燥为真空干燥，进一步优选在80℃真空干燥24h。

所述的雷替曲塞粗品可采用现有的市售产品或采用现有制备方法制备的雷替曲塞粗品。

本发明中方法操作简单，收率高，成本低，得到的雷替曲塞纯度高达99.8%以上，最大单杂小于0.1%(面积归一化法)，其水分可以控制在2.0%以内，远低于国家药品标准的4.0%，提高了产品质量。且试剂均为一些常用试剂，价廉易得，同时有利于环保，适合工业化生产。

具体实施方式

以下实施例是为了对本发明的进一步说明，不应将其视为对本发明的限制。

以下实施例中所用雷替曲塞粗品可采用，以N-[5-(N-甲胺基)-2-噻吩甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯和2-甲基-6-溴甲基-3-氢-喹唑啉-4-酮为原料，经缩合、水解制备得雷替曲塞粗品或市场处购买雷替曲塞粗品，纯度约90.0%，水分20%。

实施例1

往30L的反应釜中加入5Kg雷替曲塞粗品，再加入15L甲醇，水浴加热，回流搅拌使其全部溶解，回流0.5小时，将溶液降温至40℃，于40℃保温静置1小时，过滤去掉杂质。再将滤液在4小时内缓慢降至15℃，在此温度下保温7h，固体析出。然后过滤，将得到的固体用冰甲醇淋洗，去掉固体表面或内的杂质，再在80℃减压干燥24小时，得雷替曲塞精品，精制收率93.0%，纯度99.2%，最大单杂小于0.1%，水分3.2%。

实施例2

往30L的反应釜中加入5Kg雷替曲塞粗品，再加入15L乙醇，水浴加热，回流搅拌使其全部溶解，回流0.5小时，将溶液降温至60℃，于60℃保温0.5小时，过滤去掉杂质。再将滤液在2小时内缓慢降至35℃，在此温度下保温10h，有固体析出。然后过滤，将得到的固体用乙醇淋洗，在80℃减压干燥24小时，得雷替曲塞精品，精制收率91.4.0%，纯度98.8%，最大单杂小于0.1%，水分2.3%。

实施例3