[发明专利]依折麦布关键中间体4‑[[(4‑氟苯基)亚胺]甲基]‑苯酚的分析方法

说明书

技术领域

本发明属于分析技术领域，具体涉及一种依折麦布关键中间体4-[[(4-氟苯基)亚胺]甲基]-苯酚的分析检测方法及其应用。

背景技术

4-[[(4-氟苯基)亚胺]甲基]-苯酚为依折麦布合成的关键中间体，依折麦布为选择性胆固醇吸收抑制剂，在临床上有广泛的应用。4-[[(4-氟苯基)亚胺]甲基]-苯酚含有的3个杂质-氯代杂质、脱氟杂质及间氟杂质会参加反应带到终产品中，影响终产品的纯度和收率，因此上述杂质最好能在起始原料中控制。

4-[[(4-氟苯基)亚胺]甲基]-苯酚，CAS：3382-63-6

氯代杂质脱氟杂质间氟杂质

现有的4-[[(4-氟苯基)亚胺]甲基]-苯酚纯度检测方法为加内标的核磁共振法（安润医药科技有限公司企业内控方法），该方法无法对各杂质区分检测，精确度低，且核磁共振仪的使用还不普及，方法操作繁琐。目前，国内外公开文献中也无针对该化合物的分析方法报道。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明了提供一种应用方便、准确可靠、专属性强的-[[(4-氟苯基)亚胺]甲基]-苯酚的分析检测方法，所述方法为高效液相色谱法，其色谱条件为：采用硅胶键合纤维素-三（3,5-二氯苯基氨基甲酸酯）手性色谱柱，正己烷和异丙醇的混合溶剂为流动相，其中正己烷和异丙醇体积比为96~99 : 4~1，并采用紫外检测器进行检测，流速为0.5~2.0 ml/min，色谱柱的柱温为15~40℃。

上述检测方法，硅胶键合纤维素-三（3,5-二氯苯基氨基甲酸酯）手性色谱柱可选为Daicel Chiralpak IC columns。

上述检测方法，硅胶键合纤维素-三（3,5-二氯苯基氨基甲酸酯）手性色谱柱的规格可选择150 x 4mm,5μm或250 x 4mm,5μm。

上述检测方法，其中正己烷和异丙醇的体积比可选为98:2。

上述检测方法，紫外检测器的检测波长可选为284 nm。

上述检测方法，流速可选为1.0ml/min。

上述检测方法，色谱柱的柱温可选为35℃。

上述检测方法，可应用于4-[[(4-氟苯基)亚胺]甲基]-苯酚的有关物质检测及含量测定。

4-[[(4-氟苯基)亚胺]甲基]-苯酚含亚胺结构，遇水分解为对氟苯胺和对羟基甲醛，

使用反相液相色谱无法直接分析。如采用将不稳定化合物破坏或者衍生化后再进行分析的方法，操作较复杂，且比较难保证其化合物的降解完全或者其降解途径的耐受性，杂质监控方面有一定的难度和风险；而需检测杂质的差异性小，使用常规的正相柱分离难以达到理想的效果。使用硅胶键合纤维素-三（3,5-二氯苯基氨基甲酸酯）手性色谱柱进行分析检测，意外的取得了意想不到的良好效果，各个杂质成功分离，能够很好地监控目标重点杂质，且操作简单便捷，适合于日常应用。

附图说明

图1为实施例1中杂质对照品HPLC图；

图2为实施例1中4-[[(4-氟苯基)亚胺]甲基]-苯酚HPLC图；

图3为实施例1中杂质与4-[[(4-氟苯基)亚胺]甲基]-苯酚混合的HPLC图。

具体实施方式

以下通过具体实施例再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅局限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。

实施例1

仪器与条件

仪器：岛津LC-20A高效液相色谱仪、电子分析天平

色谱柱：Daice lChiralpak IC columns 150 x 4.6mm,5μm

柱温：35℃

紫外检测波长：284nm

流动相：正己烷：异丙醇98:2

流速：1.0ml/min

试验步骤

配置杂质对照品储备液：取对氟苯胺、对羟基甲醛、去氟、脱氟、间氟杂质各约10mg，置于100ml容量瓶中，用异丙醇：正己烷（10:90）溶解并稀释至刻度，摇匀，即得；

配置杂质对照品溶液：精密移取对照品储备液1.0ml置10ml容量瓶中，异丙醇：正己烷（10:90）溶解并稀释至刻度，摇匀，即得；