[发明专利]一种利奥西呱的合成方法

权利要求书

1.一种利奥西呱的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤一，将化合物1与化合物2在甲苯做溶剂、甲醇钠做碱的条件下回流反应得到化合物3；

步骤二，将所述化合物3溶于DMF中，然后加入催化剂雷尼镍，搅拌，加氢进行反应，抽滤，浓缩，析晶得到化合物4；

步骤三，先将甲酸和乙酸酐室温混合，再加入所述化合物4进行甲酰化反应10～12小时，反应完毕，加水破坏，抽滤得到甲酰基保护的化合物4，再在四氢呋喃中，用硼氢化钠和三氟化硼乙醚溶液形成的硼烷进行还原反应，回流2～5小时后，依次加入甲醇和稀盐酸破坏，再浓缩得到化合物5a的盐酸盐，再用稀氢氧化钠调到中性，抽滤干燥得到化合物5a的粗品，化合物5a的粗品再用二氯甲烷和甲醇体系结晶，得到化合物5a的纯品；

步骤四，将化合物5a的纯品混合于异丙醇中形成悬浊溶液，30～40℃滴入氯甲酸甲酯并保持温度25～45℃进行酯化反应5～6小时，直至反应完毕，然后升温至45～50℃，加入三乙胺的甲醇溶液，搅拌1小时，冷却到室温，过滤，滤饼用水洗涤直至完全去除三乙胺的盐酸盐，获得利奥西呱的粗品，然后将利奥西呱的粗品溶于DMF中，再加入活性炭，加热至80℃进行脱色2～5小时，趁热抽滤，再加入乙酸乙酯，室温搅拌析晶，抽滤烘干，即得目的产物利奥西呱的纯品。

2.如权利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步骤一中，所述化合物1、 化合物2、甲醇钠的摩尔数之比为1:(1～1.5): (1～1.5）。

3.如权利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步骤一中，所述回流反应的温度为110～120℃。

4.如权利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步骤二中，所述雷尼镍和所述化合物3的质量比为(0.1～0.2):1。

5.如权利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步骤二中，所述反应的温度为50～60℃，压力为3～4MPa，时间为10～20小时。

6.如权利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步骤三中，所述甲酰基保护的化合物4与化合物4的摩尔比为（3~6）:1。

7.如权利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步骤三中，由所述化合物5a的粗品得到所述化合物5a的纯品的具体过程如下：将所述化合物5a的粗品用二氯甲烷/甲醇的混合溶剂加热溶解，所述化合物5a的粗品与所述混合溶剂的重量体积比为1: (5～20），所述混合溶剂中二氯甲烷与甲醇的体积比为1:（5~30），然后室温搅拌缓慢析晶，抽滤烘干得到化合物5a的纯品。

8.如权利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步骤四中，滴入氯甲酸甲酯和反应的温度为35～40℃。

9.如权利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步骤四中，所述化合物5a纯品、氯甲酸甲酯、三乙胺的摩尔比为1:(1～1.5):(1～1.8）。

10.如权利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步骤四中，所述利奥西呱的粗品与由所述DMF和所述乙酸乙酯组成的混合溶剂的质量体积比为1:（10～30），所述DMF和所述乙酸乙酯的体积比为1:(2～5）。