[发明专利]一种提高抗生素清除病原菌的小分子代谢物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种提高抗生素清除病原菌的小分子代谢物。

背景技术

病原性细菌严重危害人类身体健康和养殖业的可持续性发展。虽然采用抗生素可以有效进行防治，但抗生素的滥用和误用会导致细菌产生耐药性。细菌耐药后，对原本有效的抗生素产生耐受，导致感染难以控制。因此，采用新的方法控制细菌特别是耐药菌的感染十分重要。

一种技术方法是通过提高耐药菌对抗生素的敏感性，使得原本无效或低效的抗生素变得有效，将耐药菌杀死。因此，发现具有提高细菌对抗生素敏感性的分子，将其与抗生素一起制备成复方制剂，对控制细菌特别是耐药菌的感染十分重要。

肌苷为腺嘌呤的前体，能直接透过细胞膜进入体细胞，参与体内核酸代谢、能量代谢和蛋白质的合成。现有技术中已公开的肌苷的作用有肌苷能活化丙酮酸氧化酶系，提高辅酶A的活性，活化肝功能，并使处于低能缺氧状态下的组织细胞继续进行代谢，有助于受损肝细胞功能的恢复。并参与人体能量代谢与蛋白质合成。另外，肌苷能提高ATP水平并可转变为各种核苷酸。可刺激体内产生抗体，还可提高肠道对铁的吸收，活化肝功能，加速肝细胞的修复。有增强白细胞增生的作用。但是，关于肌苷能否提高抗生素清除病原菌的研究并未见报道。

发明内容

本发明的目的在于提供肌苷（Inosine）作为一种提高细菌对抗生素敏感的小分子代谢物，达到抑制细菌包括敏感菌、耐药菌及其持续态细菌（persister）的目的的技术方法。

本发明通过添加肌苷后，发现细菌在氨苄青霉素存在时生存率显著下降，说明肌苷可以提高细菌对氨苄青霉素的敏感性。进一步发现，添加肌苷后，敏感菌、耐药菌及其持续态细菌（persister）在用氨苄青霉素处理时生存率也明显下降，说明敏感菌、耐药菌及其持续态细菌（persister）在添加肌苷后对氨苄青霉素的敏感性都得到了提高。

试验还发现肌苷可以提高大肠埃希菌对核糖霉素、庆大霉素、氯霉素、巴洛沙星、头孢西丁酸、氨曲南、莫西沙星、头孢唑林钠的敏感性。这些结果表明，可以通过抗生素与肌苷合用来提高敏感菌、耐药菌及其持续态细菌（persister）对抗生素敏感性的方法来达到治疗耐药菌和非耐药菌的目的，尤其氨苄青霉素联合肌苷具有普遍抑制耐药菌作用。

综上所述，在抗生素中添加肌苷能够明显提高敏感菌、耐药菌及其持续态细菌（persister）对抗生素的敏感性，为耐药菌以及持续态细菌（persister）的治疗提供了一种崭新的技术方法。

由此，本发明公开并保护了肌苷在提高细菌对抗生素敏感性方面的应用。其可用于制备抑菌或杀菌的药物，进一步增强细菌或耐药菌对抗生素的敏感性。

同时，发明公开并保护了一种提高细菌对抗生素敏感性的方法，具体为将肌苷与抗生素联用。

所述的细菌包括但不限于为大肠埃希菌、迟钝爱德华菌、副溶血弧菌和无乳链球菌。因为这些细菌是人类和养殖动物常见的致病菌，其中无乳链球菌为革兰氏阳性菌，大肠埃希菌、迟钝爱德华菌和副溶血弧菌为革兰氏阴性菌。这些细菌可以是耐药菌，也可以是非耐药菌。这些细菌为常见的病原菌，且常见其耐药菌株，同时大肠埃希菌是研究细菌耐药的模式菌，故这些细菌为耐药和非耐药菌的较好代表菌。

所述的抗生素选自但不限于为氨苄青霉素、核糖霉素、庆大霉素、氯霉素、巴洛沙星、头孢西丁酸、氨曲南、莫西沙星、头孢唑林钠。因为氨苄青霉素为青霉素类抗生素，氨曲南、头孢西丁酸和头孢唑林钠为头孢菌类抗生素（同为β-内酰胺类抗生素）；巴洛沙星和莫西沙星为喹诺酮类抗生素；核糖霉素为氨基糖苷类抗生素；氯霉素为酰胺类抗生素。这些包括了目前临床使用的主要抗生素类型。

所述的肌苷与抗生素的剂量比例按重量计为1：0.0015~300。

应用上述方法来提高细菌对抗生素的敏感性时，肌苷的使用浓度为3mg~30g/次给药。

通过本发明所公开的内容，还可制备出一种新的抑菌或杀菌剂，该剂含有抗生素和肌苷；或者一种提高抗生素对耐药菌抑菌或杀菌作用的制剂，其主要成分为肌苷和抗生素。