[发明专利]一种制备球形硫酸氢氯吡格雷I晶型的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，特别涉及一种制备球形硫酸氢氯吡格雷I晶型的方法。

背景技术

硫酸氢氯吡格雷(CAS:135046-48-9)，是氯吡格雷的硫酸盐，英文名Clopidogrel Hydrogen Sulfate，化学名为：(s)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)乙酸甲酯硫酸氢盐。硫酸氢氯吡格雷是一种抗血小板聚集剂。该产品由法国制药企业赛诺菲-安万特公司研制，并于1998年首次在英国和美国上市，硫酸氢氯吡格雷于2001年进入中国，临床上用于预防动脉粥样硬化血栓形成事件。目前，国内的硫酸氢氯吡格雷制剂产品主要有赛诺菲-安万特公司的波立维(Plavix)和深圳信立泰药业股份有限公司的泰嘉。

硫酸氢氯吡格雷的主流晶型有I型和II型两种，其中II型晶体为热力学稳定晶体，其对应制剂的溶出性能略差；而I型晶体则为热力学不稳定晶体。

目前市售硫酸氢氯吡格雷制剂产品多采用I型晶体，而硫酸氢氯吡格雷I型晶体对于湿热不稳定，因此常规湿法制粒-压片的方法并不适用于硫酸氢氯吡格雷制剂中，目前常用干法压片的制剂工艺。硫酸氢氯吡格雷粉体具有很强的静电和粘性，使得其在干法制剂工艺中极易发生粘冲从而导致生产无法顺利进行，尽管通过加入润滑剂可以改善粘冲情况，但是另有报道常规的碱性润滑剂诸如硬脂酸镁对有效成分的稳定性影响较大，而其他大多数常规润滑剂诸如硬脂酸等则因为熔点较低，同样会存在粘冲的现象。

将有效成分做成流动性好、无静电现象的粉体/晶体是解决以上问题可行的方案之一，现有技术多采用混合溶剂体系制备球形硫酸氢氯吡格雷I型晶体。

中国专利CN201180072203.6公开了一种球形硫酸氢氯吡格雷I型晶体的制备方法，采用2-丁醇/环己烷体系制备得到粒径分布为：d(0.1)＝52.536μm，d(0.5)＝74.567μm，d(0.9)＝106.074μm的球形结晶，该结晶改善了硫酸氢氯吡格雷的流动性，并且大大减小静电现象。但是，该工艺所用溶剂体系为2-丁醇-环己烷体系，其中环己烷属于相关法律法规(如《化学药物残留溶剂研究的指导原则》等)所列举的第二类溶剂，属于在药物制备过程中需要限制使用的溶剂，对应的，对其残留情况要求较为严格；而混合溶剂也给溶剂的回收利用带来不便。另外，该工艺的关键技术因素之一即为硫酸环己烷溶液需要在冷却条件下缓慢加入溶剂体系中，使得该工艺变得复杂，而且环己烷可能因为浓硫酸加入而变色，影响产品质量；还有，该工艺所需时间较长，而过长的反应时间一方面存在转晶的风险，另一方面也会降低产品堆密度。

专利WO2011083955公开了一种硫酸氢氯吡格雷球晶的制备方法，其中实施例5采用溶剂体系为2-丁醇-水体系制备球晶，但是该工艺方法所用溶剂中，水的沸点较高，在后续需要较长时间、较高温度烘干；另外，水的存在也不利于目的晶型生成，该工艺的收率也仅为53％，处于较低的水平。该专利在对比实施例1还对溶剂体系中水的用量对产品形态的影响做了研究，结果表明当采用单一2-丁醇溶剂体系并不利于球形结晶的形成，其制备得到硫酸氢氯吡格雷的形态为杂乱无章的粉体(如专利附图Figure4所示)。

因此，寻找一种环境友好、成本低、收率高、所得产品性状符合后续制剂工艺的硫酸氢氯吡格雷I型球晶仍然是现有技术未解决的技术问题。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种制备球形硫酸氢氯吡格雷I晶型的新方法，该方法采用单一的2-丁醇作为溶剂，通过控制用于成盐的硫酸的浓度、加入方式和加入速度，在缩短工艺时间的同时，使得硫酸氢氯吡格雷以球状稳定从溶液体系中析出，所得硫酸氢氯吡格雷在溶剂残留、堆密度和流动性等方面均符合后续制剂工艺的需要。

本发明的上述有益效果通过以下技术方案实现。

一种制备球形硫酸氢氯吡格雷I晶型的方法，所述方法包含如下步骤：

(1)将氯吡格雷游离碱溶解在2-丁醇中，得到浓度为0.02～0.1g/mL的游离碱溶液，在0～35℃温度条件下，快速加入0.5～2.0mol/L硫酸的2-丁醇溶液，加入硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.8～1.1:1；

(2)保持步骤(1)温度范围，加入与氯吡格雷游离碱质量比为1～10wt％的硫酸氢氯吡格雷I晶型晶种后，保持温度搅拌4～8h；

(3)过滤、洗涤及干燥，得到硫酸氢氯吡格雷I晶型球形晶体；

其特征在于所述步骤(1)中硫酸2-丁醇溶液加入的时间控制在40分钟以内。