[发明专利]一种头孢美唑钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明属药物合成技术领域，具体涉及一种头孢美唑钠的制备方法。

背景技术

头孢美唑钠，由日本三共制药株式会社开发研制，属于第二代头孢菌素类抗生素(结构式如下所示)，1980年首次在日本上市，是一种广谱、高效、低毒的抗生素，对革兰氏阳性和阴性菌、厌氧菌均有抗菌作用，对葡萄球菌、溶血性链球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、克雷白杆菌、吲哚阴性和阳性变形杆菌等有良好的抗菌活性。

头孢美唑钠的结构式

中国专利申请CN102127095A，公开了头孢美唑钠的制备方法，其将头孢美唑酸和异辛酸钠反应后，通过结晶、洗涤、干燥得到成品，该方法大量使用有机溶剂，且有关物质含量较高。

中国专利申请CN101787040A，公开的头孢美唑钠的制备方法，其将制备所得氰甲巯基乙酰氯与(6R)-7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基巯甲基)-8-氧杂-5-硫代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯(简称7-MAC)反应，得头孢美唑苄酯，然后脱掉二苯甲基，加入头孢美唑酸的晶种，搅拌析晶得到头孢美唑酸，再在FeCl₃/乙醚/CH₂Cl₂溶液中，与碳酸氢钠成盐、冻干得到头孢美唑钠，该方法的收率为58-62％。以冻干法得到头孢美唑钠，避免了有机溶剂的大量使用，但是该方法需经过头孢美唑酸的结晶、干燥环节，生产周期相对较长，且在头孢美唑酸溶液中加入碳酸氢钠，后冻干得到头孢美唑，所得产品纯度较低。

发明内容

本发明提供了一种头孢美唑钠的制备方法，其具有收率高、产品质量优、易于工业化生产的优势。

本发明提供了一种头孢美唑钠的制备方法，包括如下操作步骤：

(1)头孢美唑二苯甲酯的制备

以(6R)-7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基巯甲基)-8-氧杂-5-硫代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯(简称7-MAC)为起始原料，加入氯仿搅拌溶解；加入碱，滴加氰甲巯基乙酰氯，搅拌，反应得头孢美唑二苯甲酯；

(2)头孢美唑酸的制备

将步骤(1)所得的头孢美唑二苯甲酯在三氯化铝-苯甲醚体系中反应0.5-3小时，加入冷却至0℃以下的丙酮：水：浓盐酸(重量比为8-9:8-9:1)的混合液终止反应，分层，取有机相加入活性炭脱色1h，过滤，得头孢美唑酸的有机溶液，降温至0-5℃备用；

(3)头孢美唑钠的制备

配置浓度为5-20重量％的碳酸氢钠溶液，控温-5～10℃加入步骤(2)所得的头孢美唑酸有机溶液，搅拌，静置分层，取水层，加入活性炭搅拌脱色，再控制0-5℃，加入中性氧化铝搅拌脱色，过滤，所得滤液冻干，即得头孢美唑钠。

在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种头孢美唑钠的制备方法，包括如下操作步骤：

(1)头孢美唑二苯甲酯的制备

以7-MAC为起始原料，加入氯仿搅拌溶解，冷却至-40～0℃，加入碱，滴加氰甲巯基乙酰氯，加毕，搅拌0.5-2h，加入纯化水：氯化钠：浓盐酸(重量比为9：1：2)的混合液终止反应，静置分层，取有机相，干燥，浓缩，得头孢美唑二苯甲酯；

(2)头孢美唑酸的制备

a)将二氯甲烷降温至5-10℃，搅拌下加入三氯化铝；

b)在a)得到的混合液中滴加苯甲醚，控温15-20℃，加毕降温至-20～-25℃；

c)在-20～-25℃搅拌下加入步骤(1)所得的头孢美唑二苯甲酯，反应0.5-3小时，加入冷却至0℃以下的丙酮：水：浓盐酸(重量比为8-9:8-9:1)的混合液终止反应，分层，取有机相加入活性炭脱色1h，过滤，得头孢美唑酸的有机溶液，降温至0-5℃备用；

(3)头孢美唑钠的制备

配置浓度为5-20重量％的碳酸氢钠溶液，控温-5～10℃加入步骤(2)所得的头孢美唑酸有机溶液，搅拌15-30min，静置分层，取水层，加入活性炭搅拌脱色，再控制0-5℃，加入中性氧化铝搅拌脱色，过滤，所得滤液冻干，即得头孢美唑钠。

本发明提供的头孢美唑钠的制备方法，其中，步骤(1)中，7-MAC与氰甲巯基乙酰氯的摩尔比为1：1.1-1.5。