[发明专利]一种胆碱M受体拮抗剂阿地溴铵及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于治疗抗慢性阻塞性肺病药物胆碱M受体拮抗剂药物及其制备领域，特别涉及一种胆碱M受体拮抗剂阿地溴铵及其制备方法。

背景技术

慢性阻塞性肺病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是常见的呼吸系统疾病，是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的疾病。其气流受限不完全可逆并呈进行性发展。阿地溴铵为每日2次用药，属于吸入性长效抗M胆碱药，该药为选择性M₃受体拮抗剂，可用于用于长期维持治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)相关的支气管痉挛(肺部气道变窄)，包括慢性支气管炎和肺气肿。阿地溴铵是继异丙托溴铵和噻托溴铵后，第3个上市的抗胆碱能支气管扩张药，其起效速度比噻托溴铵快，接近于异丙托溴铵。其对M₃胆碱能受体有高度选择性，进入体内后可与M₂和M₃受体结合，但其与M₃受体结合的更加牢固，半衰期是M₂受体的6倍，因此，其作用时间长，属长效胆碱能受体拮抗剂，而其对抗M₂受体的不良反应如心动过速等，则相对较少。另外，阿地溴铵将叔氨基季铵化后，降低了其口服生物利用度及透过血脑屏障的能力，通过吸入给药后，全身不良反应更少。(Stone,L.E.；Skelley,J.W.；Kyle,J.A.；Elmore,L.K.Aclidinium bromide for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease.American Journal of Health-System Pharmacy,2014,71(5),386-393.；Jones,P.Aclidinium Bromide Twice Daily for the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease:A Review.Advances in Therapy,2013,30(4):354-368.)

有关阿地溴铵的合成，文献报道的合成路线主要有以下2种合成方法，第一种合成方法是由2,2-二噻吩乙醇酸甲酯(2)与R-3-羟基奎宁醇(3)在甲苯中缩合，得到2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯(4)，收率只有40％，而后与3-苯氧丙基溴(5)反应进行季铵化，制得阿地溴铵(1)(Prat,M.；Fernandez,D.；Buil,M.A.；Crespo,M.I.；Casals,G.；Ferrer,M.；Tort,L.；Castro,J.；Monleon,J.M.；Gavalda,A.；Miralpeix,M.；Ramos,I.；Domenech,T.；Vilella,D.；Anton,F.；Huerta,J.M.；Espinosa,S.；Lopez,M.；Sentellas,S.；Gonzalez,M.；Alberti,J.；Segarra,V.；Cardenaa,A.；Beleta,J.；Ryder,H..Discovery of Novel Quaternary Ammonium Derivatives of(3R)-Quinuclidinol Esters as Potent and Long-Acting Muscarinic Antagonists with Potential for Minimal Systemic Exposure after Inhaled Administration:Identification of(3R)-3-{[Hydroxy(di-2-thienyl)acetyl]oxy}-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane Bromide(Aclidinium Bromide),Journal of Medicinal Chemistry,2009:52(16),5076-5092.)。徐艳等也报道了将2,2-二噻吩乙醇酸甲酯与3-羟基奎宁醇反应，产物不经分离，直接与3-苯氧丙基反应，采用一锅煮法制得阿地溴铵。在该合成路线中，缩合一步收率低，且使用手性的3-奎宁醇，合成成本低。(徐艳,王涛,苟远诚,黄莉莎,王绪，侯春,马苏峰，一锅法制备阿地溴铵的工艺，申请号：201410004516.3，申请日：2014年1月6日。)

合成方法一：