[发明专利]对映体富集的二氢吲哚-2-甲酸的合成方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及对映体富集的二氢吲哚-2-甲酸的合成方法。

(二)背景技术

对映体富集的二氢吲哚-2-甲酸(式I，既可以富含式IA所示的(2S)-二氢吲哚-2-甲酸对映体，也可以富含式IB所示的(2R)-二氢吲哚-2-甲酸对映体)及其衍生物、加氢产物等是广泛存在于高血压治疗药物或对心血管疾病有治疗保健功能的天然产物活性成分的特征结构片段，特别是用于制备血管紧张素I转化酶(ACE)抑制剂药物，例如光学纯的(2S)-二氢吲哚-2-甲酸(式IA)催化氢化还原得到光学纯的(2S)-全氢吲哚-2-甲酸(式IXA)，再进一步与侧链反应合成培哚普利(Perindopril，式X)(EP0049658，US4508729，US4914214，US7666896，US20070185335)，临床上常用于治疗高血压。

目前，合成(2S)-二氢吲哚-2-甲酸的技术报道有很多，例如有机化学，2011，31(5)，634-645中对国内外相关的吲哚-2-甲酸和(S)-吲哚琳-2-甲酸的合成进行了整理和综述报道。在(S)-吲哚琳-2-甲酸的合成中主要是以下三种方法：

(1)以外消旋的吲哚-2-甲酸为原料，先经过还原得到外消旋的二氢吲哚-2-甲酸，再通过拆分方法进行手性拆分，得到(2S)-二氢吲哚-2-甲酸。所用的还原剂有碘化磷/浓氢碘酸、锡粉/氯化氢气体等等，成本高，污染大，后处理困难，且手性拆分原子利用率低，经济效益差。

(2)以L-苯丙氨酸为起始原料，先在苯环的邻位进行氯代反应，再经过分子内环合制备(2S)-二氢吲哚-2-甲酸，收率低，且氯代反应需要通氯气，是国家管制的十八种危险工艺。

(3)以邻卤苯甲醛为起始原料，先和醋酐反应生成邻卤肉桂酸，再进过生物酶催化进行不对称氨化反应得到L-邻卤苯丙氨酸，再经过分子内环合制备(2S)-二氢吲哚-2-甲酸，该方法尚未达到工业化生产水平，由于生物合成法只有在很稀的底物浓度条件下才能得到光学纯满意的产品，当底物浓度提高时，所用的生物酶显出较差的适应性，因此，限制了该法的实际应用。

分析对比以上三种方法，可见在(2S)-二氢吲哚-2-甲酸的合成中，构建一个手性的L-邻卤苯丙氨酸及其衍生物尤为关键。Andreas等在专利CN200580045164.5、EP1676838A1、US7732621B2中例举了目前报道较多的四种构建L-邻卤苯丙氨酸的方法，具体内容如下式所示：

(1)A1→A，邻二卤素取代的苯4与α,β-不饱和化合物如丙烯酸、丙烯酸酯或丙烯酰胺在过渡金属-配体催化剂作用下发生Heck反应(Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synsis 2002,E Negishi,Ed.,Chapter IV.2；Chem.Rev.,2000,100,3009；Org.Lett.,2003,Vol.5，3285-3288.)生成化合物3，再通过生物酶不对称氨化法(J.Am.Chem.Soc.1982,704,7294-7299.)制备光学纯的L-邻卤苯丙氨酸及其衍生物7或2。

(2)A2→A，邻卤取代的苯甲醛5与醋酐在碱的催化下发生Perkin反应(March Advanced Organic Chemistry,5th Edition,Wiley Interscience,Eds,J.M.Smith&J.March,2001,1229)，或者与丙二酸衍生物在碱催化下发生Knoevenagel缩合反应(March Advanced Organic Chemistry,5th Edition,Wiley Interscience,Eds,J.M.Smith&J.March,2001,1225)，或者与乙醛先在碱或酶的存在下缩合再用氧气氧化，生成化合物3，再通过生物酶不对称氨化法制备光学纯的L-邻卤苯丙氨酸及其衍生物7或2。