[实用新型]制备脂质体悬浮液的系统

说明书

技术领域

本实用新型关于一种脂质体悬浮液的系统，尤指一种可单孔径过滤、可窄化粒径分布、且可大规模生产的脂质体悬浮液的系统。

背景技术

脂质体具有由1层以上的脂质双层所包围的内相的微细闭合小胞，可将水溶性物质保持于内相中，并将脂溶性物质保持于脂质双层中。脂质体可作为药物、化合物、遗传物质等物质的载剂，并保护包覆于内的物质以避免被体内酶破坏，并于特定的部位将所包覆的物质由脂质体中释放出来以达到传输或治疗的目的。目前临床研究认为若通过脂质体应用于药物传递，以单层脂质体(unilamellar vesicles,UVs)包载药物能有效将药物传输至肿瘤组织或肝脏细胞等，达到靶向治疗的效果。

现有技术制备脂质体的方法包括有水合法(hydration)、超声波处理法(ultrasonification)、逆相蒸发法(reverse-phase evaporation)、界面活性剂处理法(surfactant treatment)、孔挤压法(pore extrusion)以及高压均质法(high pressure homogeni-zation)等，其中如美国专利第6596305号所揭示，其是将脂质溶于与水互溶的有机溶剂后，直接加入水相溶液中并持续搅拌，形成脂质体悬浮液。此方法所配制的脂质溶液浓度在0.03～0.8mg/ml，浓度极低不利于大规模生产，且搅拌过程须维持在高转速下(2000rpm)操作；此外需重复改变有机溶剂的比例才能筛选出最适当的脂质体粒径大小，过程繁复，所得的脂质体平均粒径大，约为200纳米(nm)至300nm。以上数项缺点如高转速、繁复过程等均不利于大规模量产制造。

如美国专利第5000887号所揭示，其是以与水互溶的有机溶剂(例如乙醇)溶解脂质，制备脂质溶液，将水相溶液慢慢加入脂质溶液中，再利用逆渗透(reverse osmosis)或是蒸发(evaporation)等方式移除脂质体悬浮液中的有机溶剂以提高水与溶剂的比例，所制得的脂质体的粒径虽小于等于300nm，但其制备方法复杂且繁琐，过程中须不断去除有机溶剂，不利于大规模生产。

如美国专利第4687661号所揭示，其是以与水互溶、非挥发性的有机溶剂(例如polyhydric alcohols、glycerin esters、benzyl alcohols等)溶解脂质，直接加入水相溶液中混合，搅拌后形成脂质体悬浮液。此专利所制得的脂质体粒径大小受混合搅拌的方式直接影响，所欲的粒径愈小，便需愈剧烈或高频率的搅拌震荡，例如：若以机械搅拌的搅拌叶片混合方式则制得大尺寸的脂质体，若使用高剪切力的方式(例如均质机)则制得脂质体的粒径较小，如需制备更小粒径的脂质体(200nm以下)，得需使用超声波或是高压均质乳化的方式才有机会达到。此方法所选用的有机溶剂虽属无毒性，但工艺中大多需要高温操作(90℃以上)才能溶解或是水合脂质，且即便制备过程处于高温，脂质于溶剂中的溶解度仍然不佳，导致后续形成的脂质体粒径偏大(平均粒径约500nm至微米(μm)不等)，且粒径分布范围广，若欲使用于临床，必须再进一步处理降低其粒径并均匀化粒径分布，此方法不仅花费大量时间且产出质量及效果不佳，亦不适合用于工业量产制备脂质体。

如美国专利第5077057号所揭示，其是以非质子性溶剂与低级烷醇类的混合溶剂溶解药物及脂质，再以每分钟0.5毫升(ml/min)至10ml/min的注入速度以溶解于混合溶剂的药物及脂质注入水相溶液，并同时搭配250rpm至750rpm高转速搅拌以形成脂质体悬浮液，此方法所制得的脂质体粒径分布广，其工艺中所使用的注入速度慢，且所同时使用的皆是对人体有危害的有机溶剂，如：二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide,DMSO)、二甲基甲酰胺(dimethylformamide,DMF)或二甲胺(dimethylamine,DMA)等，不仅所制得的脂质体不适合临床使用，其工艺更是难以放大且耗时费力，不适合大规模生产使用。