[发明专利]新的羟基红花黄色素药用盐

说明书

技术领域

本发明提供一种新的羟基红花黄色素药用盐，具体地说，提供一种羟基红花黄色素A药用盐及其制备方法、冻干粉针剂以及医药用途。属于药物化学领域。

背景技术

中药红花为菊科植物Carthamus tinctouiusL.的干燥花，是一种常见的活血化淤中药，可用于冠心病、心绞痛等诸多血液循环障碍疾病的治疗。羟基红花黄色素A(hydroxysafflor yellow A)是具有单查尔酮苷类结构的化合物，是红花药理功效的最有效水溶性部位，可抑制血小板激活因子诱发的血小板聚集与释放，可竞争性地抑制血小板激活因子与血小板受体的结合，是红花黄色素的活血化瘀有效成分。研究表明，它具有多方面的心血管药理作用，可抗凝、促进纤溶、抗血栓形成、改善微循环等。

羟基红花黄色素A作为红花黄色素中含量最高的组分，其药用价值在心血管的应用已得到证明，该机理也十分明确。现有技术中已经公开了大量的羟基红花黄色素A生产工艺，包括以红花为原料，经过水提取、大孔吸附树脂分离、葡聚糖凝胶层析以及超滤等步骤，得到注射用的羟基红花黄色素A。然而，现有的生产工艺所制得的羟基红花黄色素A，产品纯度不高，基本都存在10％以上的杂质，且这类杂质的结构性质均都未能定性，存在一定的质量不可控性，并且影响了产品，特别是注射用药的稳定性和安全性。CN102675379A中公开了一种从红花中提取精制羟基红花黄色素A的方法，并具体公开了从中药红花中经过提取、弱碱性离子交换树脂纯化、中极性大孔吸附树脂纯化和非极性大孔吸附树脂纯化、冷冻干燥五个步骤，也仅仅得到含量为80％以上的羟基红花黄色素A。

发明内容

为克服现有技术的缺陷，本发明提供了一种羟基红花黄色素A药用盐新化合物，其纯度能保证达到98％以上，杂质个数控制在5个以下，将成为应用于冠心病、心绞痛、脑中风等诸多血液循环障碍疾病的治疗上相较于羟基红花黄色素A更安全有效、更稳定可控的新的单体化合物。

本发明技术方案如下：

本发明目的之一是提供一种如式(I)所示的羟基红花黄色素A药用盐：

其中，n为1或2，M选自Ca、Mg、K、NH4或其中，R1、R2、R3、R4分别相同或者不同，各自独立选自氢、烷基。

优选地，上述所述的羟基红花黄色素A药用盐，其选自式(II)的钾盐、式(III)的铵盐，式(IV)的钙盐或者式(V)的镁盐：

作为本发明另一发明目的，还提供上述所述的羟基红花黄色素A药用盐的制备方法，其包括红花药材的提取、强酸性H型阳离子交换树脂的转换、大孔吸附树脂分离、葡聚糖凝胶层析分离和超滤的步骤，其特征在于：

(1)红花药材的提取：红花药材为原料，水提取得到含有羟基红花黄色素A的提取液；

(2)强酸性H型阳离子交换树脂转换：将步骤(1)制得的提取液过强酸性H型阳离子交换树脂柱，收集洗脱液，加入氢氧化钾、氢氧化铵、烷基胺或烷基铵、氢氧化镁、氢氧化钙、碳酸镁或者碳酸钙，使羟基红花黄色素A生成羟基红花黄色素A药用盐，收集含羟基红花黄色素A药用盐的洗脱液；

(3)大孔吸附树脂分离：将步骤(2)制得的含羟基红花黄色素A药用盐的洗脱液用大孔吸附树脂柱分离，以水为洗脱剂，收集洗脱液，减压浓缩，得到羟基红花黄色素A药用盐的粗品；

(4)葡聚糖凝胶分离：将步骤(3)制得的羟基红花黄色素A药用盐粗品用葡聚糖凝胶层析分离，以水为洗脱剂，收集含羟基红花黄色素A药用盐洗脱液；

(5)超滤：将步骤(4)所得含羟基红花黄色素A药用盐洗脱液浓缩后经过滤或离心后采用截留分子量8000-10000道尔顿的超滤膜进行超滤得到超滤液，干燥后即得羟基红花黄色素A药用盐。

其中，优选地，上述所述的制备方法，步骤(2)中所述的阳离子交换树脂为强酸性H型阳离子交换树脂，其选自001*7离子交换树脂或者大孔HB-8交换树脂。

本发明所用的强酸性H型阳离子交换树脂，可以采用市售的强酸性H型阳离子交换树脂，例如001*7离子交换树脂或者大孔HB-8交换树脂均可购自上海华震科技有限公司，并且可以用HCl再生，重复使用。

作为本发明另一目的，还提供了一种制备上述所述的羟基红花黄色素A药用盐的方法，其包括红花药材的提取、大孔吸附树脂分离、葡聚糖凝胶分离、超滤、酸化和转盐的步骤，其特征在于：

(1)红花药材的提取：红花药材为原料，水提取得到含有红花黄色素的提取液；