[发明专利]促进皮肤再生的小分子

说明书

本文提供小分子，所述小分子用于诱导成纤维细胞增殖和蛋白质分泌或产生增加。本文所述的小分子可用于促进皮肤再生。本文还提供促进皮肤再生和创伤愈合的方法。本发明大体涉及皮肤再生和创伤愈合，并且更具体地说涉及皮肤人成纤维细胞增殖和蛋白质产生增加的小分子介导的诱导。

相关申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2013年1月9日提交的美国序列号61/750,714的优先权，所述专利的全部内容以引用方式并入本文。

发明背景

发明领域

本发明大体涉及皮肤再生和创伤愈合，并且更具体地说涉及皮肤人成纤维细胞增殖和蛋白质产生增加的小分子介导的诱导。

背景信息

皮肤是脊椎动物身体的最大器官，其由具有复杂神经和血液供给的表皮和真皮所构成。第三层为皮下组织，其主要由脂肪和一层疏松结缔组织构成。这三个层起到保护身体免于任何机械损伤如创伤的重要作用。

真皮位于表皮正下方，构成皮肤的主体并且由胶原蛋白与一些弹性蛋白和糖胺聚糖(GAG)构成。真皮中存在的主要细胞类型为成纤维细胞，所述成纤维细胞能够产生重塑酶，如蛋白酶和胶原蛋白酶，这些酶在创伤愈合过程中起到重要作用。

创伤愈合为一个连续机制，并且其更具体而言为一种事件驱动过程，籍此来自一个细胞类型的信号在其它细胞类型中引发级联反应，所述级联反应推进所述创伤进入愈合阶段。成人创伤愈合本质上为修复过程，其通常表现出疤痕。组织修复一开始是受伤部位处的血纤维蛋白凝块沉积，从而阻止受损血管出血。循环的血小板随后聚集在受伤部位，并且释放各种炎性介体，如PDGF、TGF-α和TGF-β、表皮生长因子(EGF)和FGF。还认为这些分子在创伤修复过程的下游起重要作用。

成人组织对创伤的炎性反应的特征在于早期流入嗜中性粒细胞，所述嗜中性粒细胞的数量稳定增加并且在创伤后24–48小时达到最大。随着嗜中性粒细胞数量开始减少，巨噬细胞接替并再填充创伤部位。同时还发生上皮再形成，并且角质细胞从真皮和伤口边缘的基底细胞内部深处迁移穿过肉芽组织。一旦角质细胞重新建立皮肤的阻透性，它们就在接触抑制时恢复基底细胞表型，并且分化成分层鳞状角质化表皮。

炎性反应和上皮形成的最后阶段与成纤维细胞和内皮细胞的迁移以及肉芽组织的形成重合。随后发生血管生成和纤维增生，并且成纤维细胞变成主导细胞类型，产生胶原蛋白和ECM。使用由成纤维细胞和巨噬细胞产生的基质金属蛋白酶进行胶原蛋白的重塑。

皮肤成纤维细胞需要极高浓度的成纤维细胞生长因子(FGF)以便进行细胞复制并负责生成ECM，所述ECM将表皮的分层鳞状上皮细胞组织成统一组织。此外，皮肤成纤维细胞生成结缔组织的长纤维带，所述长纤维带将皮肤锚固至身体的筋膜。无皮肤成纤维细胞的情况下，创伤部位不能再生细胞外基质，并且表皮皮肤细胞不能在创伤部位上增殖。因此，无皮肤成纤维细胞的情况下，皮肤不能从受伤中恰当恢复。

对人而言，皮肤占体重的约十分之一，并且对所述主要器官的一部分的损伤(如创伤、疾病、烧伤或手术)具有严重后果。将组织工程改造皮肤替代品用于防治急性和慢性皮肤创伤。组织工程改造旨在再生新生物材料以用于替换患病或受损的组织或器官。为了实现此目的，不仅需要细胞源，而且还需要可对细胞进行支撑的人工细胞外基质(ECM)。

已研究将诸如胶原蛋白和纤连蛋白之类的天然生物聚合物用作细胞可附接的潜在生物材料来源。组织工程改造中所用的第一代可降解聚合物来自其它外科用途，并且在机械和降解性质方面存在缺点。这已导致开发合成可降解凝胶来主要用作原位递送细胞和/或分子的方式，即所谓智能基质技术。组织或器官修复通常伴有导致产生疤痕的纤维化反应。然而，某些哺乳动物组织具有完全再生而无疤痕产生的能力；较佳例子包括MRL/MpJ小鼠的胚胎或胎儿皮肤和耳部。这些模型系统的研究表明，为了实现这种完全再生，需改变炎性反应以使得纤维化和疤痕化的程度减弱。