[发明专利]通过调节MELK治疗乳腺癌

说明书

相关申请

本申请要求2013年1月11日递交的美国临时申请号61/751,703的权益，将其通过引用整体并入本文。

联邦政府资助的研究或开发

本发明是在政府的支持下、在由美国国立卫生研究院授予的联邦政府资助号CA134502、P50CA089393-08S1和CA148164-01以及由美国国防部授予的联邦政府资助号BC051565的资助下完成的。美国政府拥有本发明的某些权利。

发明背景

乳腺癌是在组织学、治疗的应答和患者治疗结果方面有高度多样性的异质性疾病。转录谱分析已经可再现地鉴定了至少五个主要“内在”亚型的乳腺癌：正常乳腺样型、乳腺导管A型、乳腺导管B型、HER2/Neu富集型和基底细胞样型乳腺癌(basal-like breast cancer，BBC)(Perou et al.,2000；Sorlie et al.,2001)。这些分子亚型最近已经在基因组水平、表观遗传学水平、转录组水平和蛋白质组水平的人乳腺肿瘤广泛表征中得到确认(Koboldt et al.,2012)。在这些亚型中，基底细胞样型乳腺癌(BBC)与侵袭性表型和不良预后强烈相关(Foulkes et al.2010；Perou 2011)。不像它们对应的乳腺导管亚型细胞，BBC细胞缺乏雌激素受体(estrogen receptor，ER)和孕酮受体(progesterone receptor，PR)的表达，并因此与临床上定义的“三阴性”乳腺癌(“triple-negative”breast cancer，TNBC)在很大程度上重叠，TNBC特征也在于缺乏ER/PR表达(Foulkes et al.2010；Perou 2011)。缺乏这些分子靶标使得BBC或TNBC细胞对于在乳腺导管型乳腺癌的治疗中高度有效的靶向疗法相对地无反应。建立该亚型的分子发病机制和鉴定潜在治疗靶标对于BBC/TNBC仍然是关键挑战。

激酶代表了经常参与肿瘤病理发生的独特基因群。实际上，已经在跨人多个癌症类型的许多激酶中观察到大量的突变、在拷贝数和/或表达水平中的改变。此外，激酶也是药理学上易于处理的，使得抑制激酶活性(如经由小分子)成为用于癌症治疗的高度有效的策略(Zhang et al.,2009)。因此，仍然有以阐明“可施药的(druggable)”靶标用于针对ER/PR表达阴性乳腺癌的有效的长期治疗策略的方式鉴定对于ER/PR表达阴性细胞至关重要的激酶的需要，仍然有鉴定可能从所述治疗策略获益的患者的新方法的需要，以及仍然有用所述有效的长期治疗策略治疗患者的方法的需要。

发明概述

本发明涉及用于抑制乳腺癌细胞的生长或增殖的方法。所述方法包括向需要其的受试者以有效抑制乳腺癌细胞的生长或增殖的量施用MELK抑制剂，其中所述乳腺癌细胞是雌激素受体(ER)阴性的。在一些方面，所述方法包括向需要其的受试者以有效抑制乳腺癌细胞的生长或增殖的量施用FoxM1抑制剂，其中所述乳腺癌细胞是雌激素受体(ER)阴性的。在一些方面，所述方法包括给需要其的受试者施用有效抑制乳腺癌细胞的生长或增殖的量的MELK抑制剂、FoxM1抑制剂或MELK抑制剂和FoxM1抑制剂，其中所述乳腺癌细胞是雌激素受体(ER)阴性的。

本发明也涉及用于治疗患有乳腺癌的受试者的方法。所述方法包括确定所述受试者的乳腺癌细胞中雌激素受体的表达状态并给具有雌激素受体(ER)阴性乳腺癌细胞的受试者施用MELK抑制剂。在一些方面，所述方法包括确定所述受试者的乳腺癌细胞中雌激素受体的表达状态并给具有雌激素受体(ER)阴性乳腺癌细胞的受试者施用FoxM1抑制剂。在一些方面，所述方法包括确定所述受试者的乳腺癌细胞中雌激素受体的表达状态并给具有雌激素受体(ER)阴性乳腺癌细胞的受试者施用MELK抑制剂、FoxM1抑制剂或MELK抑制剂和FoxM1抑制剂。