[发明专利]噻吩并吡啶化合物的混合二硫键缀合物及其用途

说明书

本发明属于药物化学领域。具体来说，本发明涉及噻吩并吡啶化合物的混合二硫键缀合物以及它们作为用于治疗、改善和预防心血管疾病的治疗剂的用途。

关于联邦资助研究或开发的声明

本发明根据由国立卫生研究院(National Institutes of Health)颁发的AA020090和CA016954在政府支持下进行。政府享有本发明的某些权利。

发明领域

本发明属于药物化学领域。具体来说，本发明涉及噻吩并吡啶化合物的混合二硫键缀合物(mixed disulfide conjugate)以及它们作为用于治疗、改善和预防心血管疾病的治疗剂的用途。

引言

噻吩并吡啶基化合物广泛用作用以预防心脏病发作和中风的抗血小板剂。在这个类别中，氯吡格雷(clopidogrel)(波立维(Plavix))、噻氯匹定(ticlopidine)(抵克立得(Ticlid))和普拉格雷(prasugrel)(伊芬特 (Effient))是三种通常使用的前药。这些药剂要求多态性细胞色素(P450) 介导的氧化性生物活化。所述氧化性生物活化导致缓慢开始治疗作用和若干不利作用，包括嗜中性白细胞减少症和血栓性血小板减少性紫癜。

需要不要求多态性细胞色素(P450)介导的氧化性生物活化的改进抗血小板剂。

发明概述

氯吡格雷(波立维)、噻氯匹定(抵克立得)和普拉格雷(伊芬特)属于一类广泛用作用以预防心脏病发作和中风的抗血小板剂的噻吩并吡啶基化合物。然而，若干严重缺点已与这些药物相关联，包括缺乏反应、毒性和过度出血。这些缺点与它们都是要求由多态性细胞色素 P450酶(P450)进行氧化性生物活化的前药的事实密切相关。

为克服与噻吩并吡啶化合物(氯吡格雷(波立维)、噻氯匹定(抵克立得)和普拉格雷(伊芬特))相关的缺点，开发了噻吩并吡啶化合物的混合二硫键缀合物。实际上，在开发本发明的实施方案的过程期间进行的实验证明本发明的噻吩并吡啶化合物的混合二硫键缀合物能够在内源性谷胱甘肽(GSH)存在下产生活性噻吩并吡啶代谢物(例如能够具有抗血小板活性的活性噻吩并吡啶代谢物)而不需要由P450进行生物活化。这个方法不仅绕过由P450达成的氧化性生物活化过程，而且规避与噻吩并吡啶基药物相关的许多缺点。举例来说，因为自缀合物产生活性代谢物是可预测的，所以本发明的噻吩并吡啶化合物的混合二硫键缀合物使给药一致性改进。此外，使用本发明的噻吩并吡啶化合物的混合二硫键缀合物作为抗血小板剂使毒性降低，因为不通过巯基交换反应产生毒性反应性代谢物。此外，本发明的噻吩并吡啶化合物的混合二硫键缀合物的治疗起效时间缩短，此使经历急性心血管事件的患者极大受益。举例来说，噻吩并吡啶的标准方案要求对患者连续给药3-5天，因为仅较小百分比的摄取噻吩并吡啶被转化成活性代谢物。相比之下，本发明的噻吩并吡啶化合物的混合二硫键缀合物在少于30min内以高产率释放活性代谢物。此外，本发明的噻吩并吡啶化合物的混合二硫键缀合物具有超过活性代谢物的优越稳定性，并且因此它们可用于定量产生活性代谢物以供在体外进行基础和临床研究。

因此，在某些实施方案中，本发明提供噻吩并吡啶化合物的混合二硫键缀合物，其能够克服与广泛用作抗血小板剂的噻吩并吡啶基化合物(例如氯吡格雷(波立维)、噻氯匹定(抵克立得)和普拉格雷(伊芬特))相关的所述缺点。本发明不限于噻吩并吡啶化合物的特定混合二硫键缀合物。在一些实施方案中，噻吩并吡啶化合物的混合二硫键缀合物被描述为式I：包括其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或前药；其中R1、R2和R3独立地包括使得所得化合物能够在与内源性谷胱甘肽(GSH)相互作用后产生活性噻吩并吡啶代谢物(例如能够具有抗血小板活性的活性噻吩并吡啶代谢物) 的任何化学部分。