[发明专利]作为CRAC通道抑制剂的基于吡唑基的甲酰胺II在审
| 申请号： | 201480004404.6 | 申请日： | 2014-01-10 |
| 公开（公告）号： | CN104884058A | 公开（公告）日： | 2015-09-02 |
| 发明（设计）人： | S.诺德霍夫;S.瓦赫滕;A.克莱斯;F.福斯;S.里特 | 申请（专利权）人： | 格吕伦塔尔有限公司 |
| 主分类号： | A61K31/4155 | 分类号： | A61K31/4155;A61K31/415;C07D231/14;A61P29/00;C07D401/12;C07D403/12;C07D401/14;C07D401/04 |
| 代理公司： | 中国专利代理(香港)有限公司 72001 | 代理人： | 陈巍;黄希贵 |
| 地址： | 德国*** | 国省代码： | 德国;DE |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 作为 crac 通道 抑制剂 基于 吡唑 甲酰胺 ii | ||
1. 通式(I)的化合物，
，
其中
R1表示
C1-4-脂族残基，其未被取代或被单取代或多取代；或者
C3-6-环脂族残基或3-7元杂环脂族残基，其在每种情况下未被取代或被单取代或多取代，且在每种情况下任选地经由C1-4脂族基团连接，所述C1-4-脂族基团又可以是未被取代的或被单取代或多取代；
前提条件是，如果R1代表3-7元杂环脂族残基，所述3-7元杂环脂族残基经由所述3-7元杂环脂族残基的碳原子连接至根据通式(I)的结构的其余部分；
R2表示H；F；Cl；Br；I；NO2；CN；CF3；CF2H；CFH2；R13；OH；O-R13；NH2；N(H)R13；N(R13)2；
U代表C-R4或N或N+-O-，V代表C-R5或N或N+-O-，W代表C-R6或N或N+-O-，且X代表C-R7或N或N+-O-，
前提条件是，变量T、U、V、W和X中的0、1、2或3个彼此独立地代表N或N+-O-，其中变量T、U、V、W和X中的0或1个彼此独立地代表N+-O-且
前提条件是，U、V和W中的至少一个不代表N，
其中
R4、R5和R6彼此独立地选自：H；F；Cl；Br；I；NO2；CN；CF3；CF2H；CFH2；CF2Cl；CFCl2；C1-8-脂族残基，其未被取代或被单取代或多取代；C(=O)OH；C(=O)-R13；C(=O)R14；C(=O)-OR13；C(=O)-OR14；C(=O)-N(H)(OH)；C(=N-OH)-H；C(=N-OH)-R13；C(=N-OH)-R14；C(=N-O-R13)-H；C(=N-O-R13)-R13；C(=N-O-R13)-R14；C(=O)NH2；C(=O)-N(H)R13；C(=O)-N(R13)2；C(=O)-N(H)R14；C(=O)-N(R14)2；C(=O)-N(R13)(R14)；C(=O)-N(Ra)(Rb)；OH；OR13；OCF3；OCF2H；OCFH2；OCF2Cl；OCFCl2；OR14；O-C(=O)R13；O-C(=O)R14；O-C(=O)-N(H)R13；O-C(=O)-N(H)R14；O-C(=O)-N(R13)2；O-C(=O)-N(R14)2；O-C(=O)-N(R13)(R14)；O-C(=O)-N(Ra)(Rb)；NH2；N(H)R13；N(R13)2；N(H)R14；N(R14)2；N(R13)(R14)；N(Ra)(Rb)；NH-C(=O)-R14；NH-C(=O)-R13；N(R13)-C(=O)-R13；N(R13)-C(=O)-R14；NH-S(=O)2-R13；N(R13)-S(=O)2-R13；NH-S(=O)2-R14；N(R13)-S(=O)2-R14；N(H)-C(=O)-OR13；N(H)-C(=O)-OR14；N(R13)-C(=O)-OR13；N(R13)-C(=O)-OR14；N(H)-C(=O)-NH2；N(H)-C(=O)-N(H)R13；N(H)-C(=O)-N(H)R14；N(H)-C(=O)-N(R13)2；N(H)-C(=O)-N(R14)2；N(H)-C(=O)-N(R13)(R14)；N(H)-C(=O)-N(Ra)(Rb)；N(R13)-C(=O)-NH2；N(R13)-C(=O)-N(H)R13；N(R13)-C(=O)-N(H)R14；N(R13)-C(=O)-N(R13)2；N(R13)-C(=O)-N(R14)2；N(R13)-C(=O)-N(R13)(R14)；N(R13)-C(=O)-N(Ra)(Rb)；SH；S-R13；SCF3；S-R14；S(=O)2OH；S(=O)2-R13；S(=O)2-R14；S(=O)-R13；S(=O)-R14；S(=O)2-OR13；S(=O)2-OR14；S(=O)2-N(H)(R13)；S(=O)2-N(R13)2；S(=O)2-N(H)(R14)；S(=O)2-N(R13)(R14)；S(=O)2-N(Ra)(Rb)；
且R3和R7彼此独立地选自：H；F；Cl；Br；I；NO2；CN；CF3；CF2H；CFH2；CF2Cl；CFCl2；R13；R14；C(=O)OH；C(=O)-R13；C(=O)R14；C(=O)-OR13；C(=O)-OR14；C(=O)-N(H)(OH)；C(=N-OH)-H；C(=N-OH)-R13；C(=N-OH)-R14；C(=N-O-R13)-H；C(=N-O-R13)-R13；C(=N-O-R13)-R14；C(=O)NH2；C(=O)-N(H)R13；C(=O)-N(R13)2；C(=O)-N(H)R14；C(=O)-N(R14)2；C(=O)-N(R13)(R14)；C(=O)-N(Ra)(Rb)；OH；OR13；OCF3；OCF2H；OCFH2；OCF2Cl；OCFCl2；OR14；O-C(=O)R13；O-C(=O)R14；O-C(=O)-N(H)R13；O-C(=O)-N(H)R14；O-C(=O)-N(R13)2；O-C(=O)-N(R14)2；O-C(=O)-N(R13)(R14)；O-C(=O)-N(Ra)(Rb)；NH2；N(H)R13；N(R13)2；N(H)R14；N(R14)2；N(R13)(R14)；N(Ra)(Rb)；NH-C(=O)-R14；NH-C(=O)-R13；N(R13)-C(=O)-R13；N(R13)-C(=O)-R14；NH-S(=O)2-R13；N(R13)-S(=O)2-R13；NH-S(=O)2-R14；N(R13)-S(=O)2-R14；N(H)-C(=O)-OR13；N(H)-C(=O)-OR14；N(R13)-C(=O)-OR13；N(R13)-C(=O)-OR14；N(H)-C(=O)-NH2；N(H)-C(=O)-N(H)R13；N(H)-C(=O)-N(H)R14；N(H)-C(=O)-N(R13)2；N(H)-C(=O)-N(R14)2；N(H)-C(=O)-N(R13)(R14)；N(H)-C(=O)-N(Ra)(Rb)；N(R13)-C(=O)-NH2；N(R13)-C(=O)-N(H)R13；N(R13)-C(=O)-N(H)R14；N(R13)-C(=O)-N(R13)2；N(R13)-C(=O)-N(R14)2；N(R13)-C(=O)-N(R13)(R14)；N(R13)-C(=O)-N(Ra)(Rb)；SH；S-R13；SCF3；S-R14；S(=O)2OH；S(=O)2-R13；S(=O)2-R14；S(=O)-R13；S(=O)-R14；S(=O)2-OR13；S(=O)2-OR14；S(=O)2-N(H)(R13)；S(=O)2-N(R13)2；S(=O)2-N(H)(R14)；S(=O)2-N(R13)(R14)；S(=O)2-N(Ra)(Rb)；
前提条件是，R3不代表H；
n代表0或1，
其中，如果n代表1，那么
K代表C-R9或N或N+-O-，
M代表C-R10或N或N+-O-，
Q代表C-R11或N或N+-O-，且
R代表C-R12或N或N+-O-，
前提条件是，变量K、M、Q和R中的0、1、2或3个彼此独立地代表N或N+-O-，其中变量K、M、Q和R中的0或1个独立地代表N+-O-，
其中，如果n代表0，那么
K代表C-R9或N或N+-O-或O或S或NH或N(C1-4-脂族残基)，
M代表C-R10或N或N+-O-或O或S或NH或N(C1-4-脂族残基)，且
Q代表C-R11或N或N+-O-或O或S或NH或N(C1-4-脂族残基)，
前提条件是，
K、M和Q中的一个代表O或S或NH或N(C1-4-脂族残基)，且剩余的K、M和Q独立地代表C-R9，各个C-R10，各个C-R11或N或N+-O-，且
前提条件是，变量K、M和Q中的0、1或2个彼此独立地代表N或N+-O-，其中变量K、M和Q中的0或1个代表N+-O-，
其中R8选自F、Cl、CF3、CF2H、CFH2、CH3、CN、OCF2H、OCFH2和OCF3，
且其中
R9、R10、R11和R12彼此独立地选自：H；F；Cl；Br；I；NO2；CN；CF3；CF2H；CFH2；CF2Cl；CFCl2；R13；R14；C(=O)OH；C(=O)-R13；C(=O)R14；C(=O)-OR13；C(=O)-OR14；C(=O)-N(H)(OH)；C(=N-OH)-H；C(=N-OH)-R13；C(=N-OH)-R14；C(=N-O-R13)-H；C(=N-O-R13)-R13；C(=N-O-R13)-R14；C(=O)NH2；C(=O)-N(H)R13；C(=O)-N(R13)2；C(=O)-N(H)R14；C(=O)-N(R14)2；C(=O)-N(R13)(R14)；C(=O)-N(Ra)(Rb)；OH；OR13；OCF3；OCF2H；OCFH2；OCF2Cl；OCFCl2；OR14；O-C(=O)R13；O-C(=O)R14；O-C(=O)-N(H)R13；O-C(=O)-N(H)R14；O-C(=O)-N(R13)2；O-C(=O)-N(R14)2；O-C(=O)-N(R13)(R14)；O-C(=O)-N(Ra)(Rb)；NH2；N(H)R13；N(R13)2；N(H)R14；N(R14)2；N(R13)(R14)；N(Ra)(Rb)；NH-C(=O)-R14；NH-C(=O)-R13；N(R13)-C(=O)-R13；N(R13)-C(=O)-R14；NH-S(=O)2-R13；N(R13)-S(=O)2-R13；NH-S(=O)2-R14；N(R13)-S(=O)2-R14；N(H)-C(=O)-OR13；N(H)-C(=O)-OR14；N(R13)-C(=O)-OR13；N(R13)-C(=O)-OR14；N(H)-C(=O)-NH2；N(H)-C(=O)-N(H)R13；N(H)-C(=O)-N(H)R14；N(H)-C(=O)-N(R13)2；N(H)-C(=O)-N(R14)2；N(H)-C(=O)-N(R13)(R14)；N(H)-C(=O)-N(Ra)(Rb)；N(R13)-C(=O)-NH2；N(R13)-C(=O)-N(H)R13；N(R13)-C(=O)-N(H)R14；N(R13)-C(=O)-N(R13)2；N(R13)-C(=O)-N(R14)2；N(R13)-C(=O)-N(R13)(R14)；N(R13)-C(=O)-N(Ra)(Rb)；SH；S-R13；SCF3；S-R14；S(=O)2OH；S(=O)2-R13；S(=O)2-R14；S(=O)-R13；S(=O)-R14；S(=O)2-OR13；S(=O)2-OR14；S(=O)2-N(H)(R13)；S(=O)2-N(R13)2；S(=O)2-N(H)(R14)；S(=O)2-N(R13)(R14)；S(=O)2-N(Ra)(Rb)；
其中
每个R13彼此独立地表示
C1-8-脂族残基，其未被取代或被单取代或多取代；
或者
C3-6-环脂族残基或3-7元杂环脂族残基，其在每种情况下未被取代或被单取代或多取代；
或者
C3-6-环脂族残基或3-7元杂环脂族残基，其在每种情况下未被取代或被单取代或多取代，且在每种情况下经由未被取代或被单取代或多取代的C1-4-脂族残基连接；
每个R14彼此独立地表示
芳基和杂芳基残基，其在每种情况下彼此独立地未被取代或被单取代或多取代，
或者
芳基和杂芳基残基，其在每种情况下彼此独立地未被取代或被单取代或多取代，且在每种情况下经由未被取代或被单取代或多取代的C1-4-脂族基团连接；
Ra和Rb与连接它们的N-原子一起形成未被取代或被单取代或多取代的3-7元杂环残基；
所述化合物任选地呈单一的立体异构体或立体异构体的混合物的形式，呈游离化合物和/或其生理上可接受的盐和/或其生理上可接受的溶剂合物的形式，
前提条件是，根据通式(I)的化合物不代表
- N-(2-氰基苯基)-5-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺，
，
- 5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-N-(2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺，
，
- 1-乙基-5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-N-(2-氟苯基)- 1H-吡唑-3-甲酰胺
。
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