[发明专利]作为双重活性H1反向激动剂/5‑HT2A拮抗剂的(噻吩并[2,3‑b][1,5]苯并氧杂氮杂*‑4‑基)哌嗪‑1‑基化合物

说明书

组胺在各种生理学过程中通过与至少4种不同的G-蛋白偶联受体、即H1-H4受体发生相互作用起重要作用。在中枢神经系统中，H1受体在睡眠调节周期中起关键作用，并且已知H1拮抗剂/反向激动剂诱发嗜睡。

同样，血清素在各种生理学过程中通过与至少14种不同的G-蛋白偶联受体发生相互作用起重要作用。调节中枢神经系统中的5-HT_2A受体在睡眠调节周期中起关键作用，并且已经证实5-HT_2A拮抗剂改善患有失眠的患者的慢波睡眠和睡眠维持。

具有H1或5-HT_2A反向激动剂或拮抗剂活性的化合物已经被用于治疗失眠(例如分别为多塞平和曲唑酮)，并且已经在动物睡眠研究中显示出显著的药理学作用。然而，目前选择性双重活性H1/5-HT_2A反向激动剂/拮抗剂是无法商购获得的。

WO 2007/022068描述了一些用于治疗睡眠障碍的被取代的(噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-4-基)哌嗪-1-基和(噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂氮杂(benzoxazepin)-4-基)哌嗪-1-基化合物。

本发明提供了3-[4-(2-环丙基-8-甲基-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂氮杂-4-基)哌嗪-1-基]-2，2-二甲基-丙酸和其药学上可接受的盐，其对H1受体具有高反向激动剂效能、对5-HT_2A受体具有高拮抗剂效能，并且对这些受体具有良好的选择性，特别针对其它组胺受体、血清素受体和其它生理学相关受体，特别是针对5-HT_2C受体、GABA_A受体、毒蕈碱受体、多巴胺能受体、肾上腺素能受体和hERG通道。这些化合物还通过动物模型显示它们可用于治疗以睡眠维持差为特征的睡眠障碍。照此，认为这些化合物可用于治疗以差的睡眠潜伏期或差的维持睡眠或这二者为特征的睡眠障碍，例如治疗失眠，例如慢性或暂时性原发性失眠、或者慢性或暂时性继发性失眠、或者这二者。继发性失眠的实例包括、但不限于与抑郁性障碍(例如重症抑郁性障碍、精神抑郁症和/或循环性气质)相关的失眠、与焦虑性障碍(例如广泛性焦虑(generalized anxiety disorder)和/或社交恐怖)相关的失眠、与疼痛(例如纤维肌痛、慢性骨或关节痛，例如与炎症性关节炎或骨关节炎相关的慢性骨或关节痛，或糖尿病性神经病性疼痛(diabetic neuropathic pain))相关的失眠、与变态反应(例如变应性哮喘、瘙痒、鼻炎、充血等)相关的失眠、与肺或气道障碍(例如阻塞性睡眠呼吸暂停、反应性气道疾病等)相关的失眠、与精神病学障碍、痴呆和/或神经变性疾病相关的失眠、和/或与昼夜节律睡眠障碍(例如轮班工作睡眠障碍、时差障碍(jet lag disorder)、睡眠相位后移综合征(delayed sleep phase disorder)、睡眠相位前移综合征(advanced phase sleep disorder)和非24小时睡眠-醒觉综合征(non-24hr.sleep-wake syndrome)等)相关的失眠。

本发明提供L式I的化合物

或其药学上可接受的盐。即，3-[4-(2-环丙基-8-甲基-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂氮杂-4-基)哌嗪-1-基]-2，2-二甲基-丙酸或其药学上可接受的盐。

在本发明的另一个方面，提供了药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。此外，本发明的该方面提供了药物组合物，其用于治疗失眠，例如以延长的睡眠潜伏期或差的维持睡眠或这二者为特征的失眠，例如原发性失眠、时差综合征(iet lag)、轮班工作睡眠障碍、睡眠相位后移综合征、睡眠相位前移综合征和/或非24小时睡眠-醒觉综合征，该药物组合物包含式I的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。

本发明的该方面的另一个实施方案提供了药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂，并且任选包含另外的治疗成分。

本发明还提供了在哺乳动物中治疗失眠、例如以延长的睡眠潜伏期或差的维持睡眠或这二者为特征的失眠、例如原发性失眠、时差综合征、轮班工作睡眠障碍、睡眠相位后移综合征、睡眠相位前移综合征和/或非24小时睡眠-醒觉综合征的方法，该方法包括给需要这类治疗的哺乳动物施用有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在这些方法的一个特定的实施方案中，所述哺乳动物是人。