[发明专利]氘代的苯基氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药领域。具体地，本发明涉及新型的氘代苯基氨基嘧啶化合物以及含该化合物的药物组合物。

背景技术

JAK(janus kinase)是一类非受体酪氨酸激酶家族，已发现四个成员，分别为JAK1、JAK2、JAK3和TYK1，其结构不含SH2、SH3，C端具有两个相连的激酶区。JAK的底物为STAT，即信号转导子和转录激活子，STAT被JAK磷酸化后发生二聚化，然后穿过核膜进入核内调节相关基因的表达，这条信号通路称为JAK-STAT途径，在造血细胞和免疫细胞通讯上起作用。目前已知的4种JAK激酶有效且特异性抑制剂可以用于治疗癌症、炎症等疾病。2012年12月，辉瑞公司的选择性JAK3抑制剂tofacitinib(商品名Xeljanz)被美国食品药品管理局批准用于治疗类风湿关节炎。

苯基氨基嘧啶化合物及衍生物是一类非受体酪氨酸激酶如JAK激酶的抑制剂。在专利WO2008109943或US2011212077中公开了系列嘧啶环2，4-位双取代的苯基氨基嘧啶衍生物。其中，化合物CYT387是选择性的JAK1和JAK2激酶抑制剂，化学名为N-(氰基甲基)-4-(2-(4-吗啡啉苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺，具有治疗癌症和骨髓增殖性疾病以及其它相关疾病中的用途，目前该化合物正处于治疗骨髓增殖性疾病的临床二期研究中。

虽然靶向抑制不同蛋白激酶对于治疗激酶相关性疾病是有益的，但是发现具有特异性抑制某些蛋白激酶且具有很好口服生物利用度等具有成药性的新型化合物还是非常具有挑战性的工作。另外，目前市场上的一些蛋白激酶抑制剂存在一定毒副作用和耐药性等问题。

因此，本领域仍需要开发具有对JAK激酶有抑制活性或更好药效学性能的化合物。

发明内容

本发明的目的是提供一类新型的具有JAK激酶抑制活性和更好药效学性能的化合物及其用途。

在本发明的第一方面中，提供了一种式(I)所示的氘代的苯基氨基嘧啶化合物、或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：

式中：R¹、R²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹和R²²各自独立地为氢或氘；

R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹各自独立地为氢、氘、卤素、未氘代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、一次或多次氘代的或全氘代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或者一个或多个卤素取代的或全卤素取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；

R¹²为氢、氘、卤素、OR²³、COOR²³、COSR²³、CONHR²³或CON(R²³)₂；其中，R²³选自氢、氘、取代或未取代的C1-C6烷基或C3-C8环烷基，其中所述取代基选自下组：卤素、氰基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；

附加条件是R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹或R²²中至少一个是氘代的或氘。

在另一优选例中，氘在氘取代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量(约0.015％)，较佳地大于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。