[发明专利]用于治疗和/或限制糖尿病的发展的方法

说明书

本发明提供了用于限制糖尿病的发展和/或治疗糖尿病的方法和组合物，其涉及式A‑B所示的化合物，其中A为胰腺β细胞靶向部分，B为阿朴脂蛋白CIII(apoCIII),蛋白激酶A(PKA),Src激酶和/或β1整联蛋白的表达和/或活性的抑制剂。

交叉引用

本申请要求2013年3月13日提交的美国临时专利申请系列No.61/779508的优先权，该申请的内容以引用方式全文并入本文。

背景技术

国际糖尿病联盟(IDF)估计2011年，患糖尿病的人口的数量为36600万，并且预计到2030年，该数量增长至55000万。大部分患者患有2型糖尿病(T2DM)。肥胖、胰岛素抵抗以及T2DM的发展之间有所关联，但是其准确的深层的机制仍是未知的，并且最重要的是识别可以最终解决这种重要问题的潜在的治疗靶物。

在T2DM中作为胰岛素抵抗的目标的主要靶物组织为肌肉、肝脏和脂肪。这些外周组织通过有效地对胰岛素产生应答并且使胰岛素不能活化其受体而保持葡萄糖的动态平衡，并且下游信号传递级联产生缺陷的葡萄糖处理。此外，胰岛素可以刺激其胰腺β-细胞上的受体，并由此直接有助于胰岛素生物合成和分泌的正反馈环。

阿朴脂蛋白CIII(apoCIII)为主要在肝脏中合成的脂蛋白，其次是在小肠中合成。ApoCIII停留在apoB脂蛋白和高密度脂蛋白(HDL)上，并且通过限制脂蛋白脂肪酶(LPL)来调节它们的代谢。apoCIII的表达是通过胰岛素缺陷和胰岛素抵抗而增加的，并且还显示高血糖症诱导了apoCIII的转录。在高水平的循环甘油三酸酯之上，过表达apoCIII的小鼠对高脂肪饮食诱导的糖尿病更敏感。在人类中，升高水平的循环apoCIII与胰岛素抵抗有关。此外，发现患有1型糖尿病(T2DM)的患者具有升高水平的血清apoCIII。这得到较高活性的电压门控的Ca²⁺-通道、升高的细胞质游离Ca²⁺浓度([Ca²⁺]_i)和细胞凋亡(其可通过较低的apoCIII所阻断)。

发明概述

如本文所公开，本发明提供了用于治疗或限制糖尿病的发展的方法，其包括向有需要的受试对象给药有效量的包含式A-B的化合物的组合物，其中A为胰腺β细胞靶向部分，B为阿朴脂蛋白CIII(apoCIII)、蛋白激酶A(PKA)、Src激酶和/或β1整联蛋白的表达和/或活性的抑制剂。

在另一个方面中，提供了式A-B的组合物，其中A为胰腺β细胞靶向部分，B为阿朴脂蛋白CIII(apoCIII)、蛋白激酶A(PKA)、Src激酶和/或β1整联蛋白的抑制剂。在另外的方面中，所述的组合物为式A-B-C，其中C为允许所述的组合物进入细胞的化合物。

在多个实施方案中，apoCIII抑制剂选自抗-apoCIII抗体,抗-apoCIII适体,apoCIII小型干扰RNA,apoCIII小型内部分段干扰,apoCIII短发夹RNA,apoCIII microRNA和apoCIII反义寡核苷酸。

在多个实施方案中，PKA或Src激酶抑制剂选自PP1类似物,PP2,腺苷3’,5’-环单硫代磷酸酯-R,腺苷3’,5’-环单硫代磷酸酯H-7,腺苷3’,5’-环单硫代磷酸酯H-8,腺苷3’,5’-环单硫代磷酸酯H-9和腺苷3’,5’-环单硫代磷酸酯H-89。

在多个实施方案中，β1整联蛋白抑制剂选自抗-β1整联蛋白抗体,抗-β1整联蛋白适体,β1整联蛋白小型干扰RNA,β1整联蛋白小型内部分段干扰,β1整联蛋白短发夹RNA,β1整联蛋白microRNA和β1整联蛋白反义寡核苷酸。