[发明专利]mGluR3的正变构调节剂

说明书

技术领域

本发明涉及新颖的被取代的吡啶衍生物，其作为用于调节促代谢性谷氨酸受体亚型3 (mGluR3)和/或改变谷氨酸水平或谷氨酸能信号传递的正变构调节剂。

背景技术

谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统(CNS)中的主要氨基酸递质。谷氨酸在许多生理功能中起重要作用，诸如学习和记忆以及感官知觉、突触可塑性的发展、运动控制、呼吸、及心血管功能的调节。此外，谷氨酸是数种不同神经学和精神病学疾病的中心，在此存在谷氨酸能神经传递的失衡。

谷氨酸通过离子型谷氨酸受体通道(iGluR)（即NMDA、AMPA和红藻氨酸受体，它们负责快速兴奋性传导）的活化而介导突触神经传递(Nakanishi等人, (1998) Brain Res. Rev., 26:230-235)。

另外，谷氨酸会活化促代谢性谷氨酸受体(mGluR)，其具有更多促进突触效力的微调的调节作用。mGluR是具有七个跨膜结构域的G蛋白偶联受体(GPCR)，且与钙感知、GABAb和信息素受体一起属于GPCR家族3。mGluR家族由8个成员组成。根据序列同源性、药理学特性和活化的细胞内信号传递级联的性质，将它们分类成3组(组I包含mGluR1和mGluR5；组II包含mGluR2和mGluR3；组III包含mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8) (Schoepp等人, (1999) Neuropharmacology, 38: 1431-1476)。

谷氨酸通过结合受体的大型细胞外氨基端结构域（在本文中被称作正构结合位点）而活化mGluR。该活化诱发受体的构象变化，这导致G-蛋白和细胞内信号传递途径的活化。

组II mGlu受体通过第二信使活化（经由与Gi/o蛋白偶联）而调节谷氨酸传递，以负调节腺苷酸环化酶的活性。谷氨酸在突触周围的细胞外区域中的过度积累会触发mGlu2和mGlu3受体以抑制谷氨酸的进一步释放。因而，存在开发选择性的组II mGlu受体PAM和NAM的重大潜力，所述PAM和NAM用于治疗由异常的谷氨酸能信号传递造成的CNS疾病。

帕金森病(PD)病理学的常见终点是位于黑质的致密部(SNpc)中的多巴胺能神经元的进行性变性，所述致密部伸出并将多巴胺释放进纹状体中。当超过60%的SNpc神经元已经消失时，经常出现PD症状。这会导致深远的运动紊乱，包括休息性震颤、僵直和僵硬、步态和平衡控制功能障碍以及痴呆，它们急剧地恶化患者和家人生活质量。

当前治疗目的在于，通过给患者长期提供多巴胺前体L-DOPA、多巴胺分解代谢酶的抑制剂(MAO抑制剂)或直接的多巴胺受体激动剂，替换缺失的多巴胺或模仿它的作用。尽管这些治疗被证实相对有效地控制PD的主要症状，但是它们的长期施用与严重副作用有关。例如，在治疗几年以后，L-DOPA的效力常常倾向于在强度和稳定性方面减少，从而导致需要增加剂量的不均匀用药/停药周期（on/off periods）。另外，高剂量的L-DOPA的长期施用与不随意运动(运动障碍)的发生有关，所述不随意运动经常通过将L-DOPA的剂量减小与其它多巴胺能剂组合来克服。然而，多巴胺在脑中的大量供给还已经与精神病学障碍相关联，包括抑郁症、精神病症状、强迫行为、睡眠紊乱等。最后，当前药典中用于PD的化合物都没有表现出可以延迟疾病进展的神经保护活性。因此，为了解决这些重要的未满足的医学需要，需要努力开发用于PD的新治疗，其靶向在多巴胺自身下游的神经化学系统。