[发明专利]提高分子靶向治疗肝细胞癌的敏感性的分析方法

说明书

本发明提供了用于确定肝细胞癌患者对索拉非尼治疗是否有敏感性或抗性的分析方法。通过本发明已发现FGFR1与对索拉非尼治疗的敏感性有关。因此，对FGFR1mRNA表达以及可选地其它生物标记物(即VEGFR2、PDGFRβ、c‑KIT、c‑RAF、EGFR和/或mTOR)的mRNA表达的分析使得在使用索拉非尼的分子靶向治疗之前选择对索拉非尼治疗有敏感性的患者和对索拉非尼治疗有抗性的患者成为可能。

技术领域

本发明涉及提高分子靶向治疗肝细胞癌的敏感性的分析方法。更具体而言，本发明涉及确定肝细胞癌患者对索拉非尼(sorafenib)治疗是否有敏感性或抗性的分析方法。

背景技术

肝细胞癌(HCC)是最常见的原发性肝恶性肿瘤。HCC是世界上第六常见的癌和癌症死亡率第三常见的原因(Yang JD,et al.,(2010)Nat Rev Gastroenterol Hepatol 7:314448-458)。许多分子靶向药物已进入临床试验作为HCC的缓解和辅助治疗(VillanuevaA,et al.,(2011)Gastroenterology 140:3161410-1426)。由于统计学上显著但温和地改善两个随机对照试验中的总存活数和进展时间，多重激酶抑制剂索拉非尼已被批准用于晚期HCC的一线治疗(Llovet JM,et al.,(2008)N Engl J Med 359:378-390and Cheng AL,et al.,(2009)Lancet Oncol 10:25-34)。已将其它分子靶向药物与索拉非尼组合或在辅助装置中进行检验(Zhu AX(2012),Semin Oncol 39:493-502.and Huynh H(2010)BiochemPharmacol 80:550-560)。然而，本领域众所周知，目前的分子靶向分子药剂包括索拉非尼的益处非常有限。使用索拉非尼的III期临床试验中应答率非常低，即仅为2.3-3.30％(Villanueva A,et al.,(2012)Clin Cancer Res 18:1824-1826)。

生物标记物越来越多地被用于不同癌症的诊断、预断和治疗决策，推动了癌症治疗中的典范转移(paradigm shift)。生物标记物帮助患者分层，并因此在临床中实现给定药物更好的效果。一种HER2靶向单克隆抗体曲妥单抗(trastuzumab)对具有由免疫组织化学(IHC)或HER2基因扩增检测的3+HER2过表达的转移性乳腺癌患者有效(Vogel CL,etal.,(2002)J Clin Oncol 20:719-726)。而且，EGFR激酶域内怀有激活突变的非小细胞肺癌患者表现出对EGFR抑制剂吉非替尼(gefitinib)令人印象深刻的临床应答(Lynch TJ,etal.,N Engl J Med 350:2129-2139)。将个体肿瘤分层为靶向治疗可有潜在功效的分子亚型的这种分子分类被描述为可控分子分型(actionable molecular subtyping)(West L,et al.,PLoS One 7:e31906.and Vidwans SJ,et al.,PLoS One 6:e18257)。

发明内容

技术问题

本发明人已发现通过对作为分子标记物的特定基因即VEGFR2、PDGFRβ、c-KIT、EGFR、c-RAF、mTOR和FGFR1的mRNA表达的聚类分析而进行的HCC患者分层，使得选择对一种分子靶向药剂索拉非尼的治疗有敏感性的患者成为可能。特别地，新发现FGFR1与对索拉非尼治疗的敏感性有关。因此，对FGFR1的mRNA表达以及可选地其它生物标记物(即VEGFR2、PDGFRβ、c-KIT、c-RAF、EGFR和/或mTOR)的mRNA表达的分析使得在使用索拉非尼的分子靶向治疗之前选择对索拉非尼治疗有敏感性的患者和对索拉非尼治疗有抗性的患者成为可能。

因此，本发明的一个目的是提供确定肝细胞癌患者对索拉非尼治疗是否有敏感性或抗性的分析方法，该方法包括使用FGFR1作为生物标记物或使用VEGFR2、PDGFRβ、c-KIT、c-RAF、EGFR和/或mTOR与FGFR1一起作为生物标记物。