[发明专利]对映体富集的3-氨基哌啶的制备方法

说明书

本发明涉及对映体富集的3-氨基哌啶的制备方法，并特别是其R-对映体(R)-3-氨基哌啶的制备方法。本发明还涉及所述方法的对映体富集的中间体，并涉及3-氨基哌啶(下文中也称APIP)的具体的酸加成盐，其可用于获得APIP的单一对映体，以及涉及晶状的(R)-3-氨基哌啶-二盐酸盐-一水合物和晶状的(S)-3-氨基哌啶-二盐酸盐-一水合物。

发明背景

(R)-和(S)-3-氨基哌啶都是用于制备活性化合物例如中枢神经系统受体的拮抗性配体的有价值的构件。(R)-3-氨基哌啶还已知是用于合成二肽基肽酶-4抑制剂诸如阿格列汀(alogliptin)和利格列汀(linagliptin)，以及蛋白激酶抑制剂的关键中间体。

本领域中已描述用于对映选择性制备(R)-3-氨基哌啶的几种方法，所述方法依赖于α-氨基酸或其衍生物例如D-鸟氨酸和衍生化的D-谷氨酸的环化，或者依赖于通常衍生化的3-氨基吡啶的氢化，随后分离对映体。这些方法通常需要昂贵的原料，很多合成步骤或者昂贵的氢化催化剂包括铂系金属，并因此不适合于工业化规模合成。

或者，在现有技术中通过N-保护的3-哌啶甲酸(哌啶-3-甲酸)衍生物的Curtius或霍夫曼重排，已制备R-对映体形式或消旋物形式的3-氨基哌啶衍生物。所述方法的具体实例如下：

US2001/0056090描述通过使N-叔丁氧基羰基-保护的(R)-3-哌啶甲酸与氯甲酸异丁基酯/三乙胺反应，然后与叠氮化钠反应，合成(R)-3-苄氧基羰基氨基-1-叔丁氧基羰基-哌啶。然后，将得到的酰叠氮进行Curtius重排，产生相应的异氰酸酯，将其与苄醇一起加热，得到标题化合物。

Jean等人，TetrahedronLetters2001，42，5645-5649公开在亚硝酸钠存在下，N-苄基保护的3-哌啶甲酰肼的Curtius重排，得到1-苄基-3-氨基哌啶。

US2010/0105917公开用叔丁氧基羰基基团或者任选取代的苯甲酰基基团N-保护的(R)-3-哌啶甲酰胺的霍夫曼重排，得到相应的N-保护的(R)-3-氨基哌啶。

对于工业规模制备(R)-3-氨基哌啶，上述3-氨基哌啶合成路线所需的用于引入和除去N-保护基的额外步骤是特别不利的。

此外，JP2011/012032公开用于外消旋的或者不足够对映体富集的3-氨基哌啶的对映体拆分方法，所述方法是基于对映体之一的非对映酸加成盐的结晶。根据所述文献，通过将外消旋物以其酸加成盐结晶，可自该外消旋物得到(R)-3-氨基哌啶，所述酸加成盐是在2当量(R)-2-甲氧基-2-苯乙酸或2当量N-(对甲苯磺酰基)-L-苯丙氨酸存在下形成的。不幸地，两个选项都不令人满意，因为(R)-2-甲氧基-2-苯乙酸是非常昂贵的，并且对于后者，由本发明的发明人实施，用N-(对甲苯磺酰基)-L-苯丙氨酸几乎不能实现拆分。类似地，如同Sakurai等人，TetrahedronAsymmetry201223，221-224所述，将N-(对甲苯磺酰基)-L-苯丙氨酸用于通过非对映体酸加成盐的3-氨基哌啶的介电控制拆分，得到非常低的产率或者不足够的对映体过量。

WO2007/075630公开经用二苯甲酰基-L-酒石酸、二(邻-甲苯基)-L-酒石酸和N-乙酰基-苯丙氨酸形成的非对映体酸加成盐而进行3-氨基哌啶手性拆分。然而，所有所述手性酸是不稳定的，并至多仅导致较小的拆分。

因此，还亟需提供用于制备APIP的方法，其克服现有技术的缺点。此外，如果在所述方法或用于制备APIP的另一个方法产生外消旋APIP或者不足够对映体富集的APIP，还存在对能使APIP特别是(R)-APIP对映体富集的方法的需求，其不遭受现有技术的不足。

发明简述

令人吃惊地，发现通过不需要哌啶部分仲胺基团的中间保护的制备3-氨基哌啶的方法解决了第一个目标。

因此，根据第一方面，本发明涉及制备3-氨基哌啶的方法，其包含下述步骤：

a)提供哌啶-3-甲酰肼，和

b)将哌啶-3-甲酰肼转化为哌啶-3-羰基叠氮化物和

c)在水和酸存在下，使哌啶-3-羰基叠氮化物进行反应。

步骤c)中的反应是Curtius重排，其通常涉及从酰叠氮中的氮气消除，以及向相应异氰酸酯的重排。然后，异氰酸酯水解和脱羧产生相应的胺。因此，步骤c)提供预期的3-氨基哌啶。