[发明专利]香豆素衍生物和用于治疗囊性纤维化、慢性阻塞性肺病和错误折叠蛋白质病症的方法

说明书

本文提供有效拯救细胞中的卤化物流出、delF508‑CFTR蛋白加工和顶端功能性氯离子转运的新型CFTR纠正剂化合物。还提供用于治疗蛋白质折叠病症(例如，囊性纤维化和慢性阻塞性肺病)的方法。所述方法包括施用CFTR纠正剂化合物或其药学上可接受的盐或前药。还提供拯救细胞中的卤化物流出的方法，从而纠正细胞中的delF508‑CFTR蛋白的加工缺陷，并且纠正细胞中的功能性delF508‑CFTR氯离子通道。

优先权申请的交叉引用

本申请要求2013年3月15日提交的美国临时申请号61/788,353的优先权，所述申请以引用的方式整体并入本文。

关于联邦资助的研究的声明

本发明根据由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的批准号NIDDK II期SBIR DK084658-03在政府支持下进行。政府具有本发明的某些权利。

背景

囊性纤维化是蛋白质折叠病症的实例。它是由编码囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)的基因中的突变引起的遗传疾病。CFTR基因编码在多种上皮细胞类型中表达的氯离子通道。常见CFTR突变(delF508)引起由于蛋白质错误折叠所致的CFTR正确地运输至质膜的失效。delF508突变估计占突变体等位基因的90％。由于其在囊性纤维化群体中的高发生率，delF508-CFTR是囊性纤维化治疗剂的首要靶标。如此，已对delF508-CFTR进行了广泛研究并且delF508-CFTR是用于蛋白质折叠疾病研究的模型。

概述

提供香豆素衍生物化合物和用于治疗蛋白质折叠病症如囊性纤维化、慢性阻塞性肺病以及罕见的错误折叠蛋白质病症的方法。囊性纤维化(CF)在本说明书通篇中用作这种蛋白质折叠病症的实例。所述方法包括向受试者施用CFTR纠正剂(corrector)(即，一种有效拯救细胞中的卤化物流出的化合物)。

一类CFTR纠正剂包括下式的化合物：

以及其药学上可接受的盐或前药。在此类化合物中，R¹是氢、卤素、羟基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的C_1-6烷基或取代的或未取代的杂环烷基；R²是氢、卤素、羟基、硝基、氰基、叠氮基、氰硫基、三氟甲基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的羰基或取代的或未取代的C_1-6烷基；R³是氢或取代的或未取代的C_1-6烷基；R⁴是取代的或未取代的C_1-6烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；X是S或O；并且Y是O或NCH₃。任选地，所述化合物选自由以下组成的组：

以及

其中R⁵、R⁶、R⁷、R⁸和R⁹各自独立地选自氢、卤素、羟基、取代的或未取代的烷氧基、氰基、硝基、三氟甲基、取代的或未取代的羰基、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的C_1-6烷基、取代的或未取代的C_2-6烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的磺酰胺、取代的或未取代的磺酰基或取代的或未取代的硫代。任选地，R¹和R²、R⁵和R⁶、R⁶和R⁷、R⁷和R⁸或R⁸和R⁹组合以形成取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的杂芳基或取代的或未取代的杂环烷基。

一类CFTR纠正剂包括下式的化合物：