[发明专利]免疫原性WT-1肽和其使用方法

说明书

本发明提供肽、免疫原性组合物和疫苗，以及治疗表达WT1的癌症、降低表达WT1的癌症的发病率和诱导表达WT1的癌症的免疫反应的方法，其包括由WT‑1蛋白衍生的变态肽。

政府支持

本申请得到来自美国国立卫生研究院的资助P01 23766的支持。政府享有本发明的权利。

技术领域

本发明提供肽、包含所述肽的组合物和疫苗，和治疗表达WT1的癌症、降低表达WT1的癌症的发病率和诱导表达WT1的癌症的免疫反应的方法，所述方法包括施用所述肽、包含所述肽的组合物和疫苗。

背景技术

维尔姆斯瘤(Wilms tumor，WT)是在新生儿中以万分之一的频率出现的儿科肾母细胞瘤，数年来其一直是深入的临床和基础研究的主题。所述肿瘤具胚胎源性，其通常在年龄不到5岁的儿童中检测到并且可以单侧或双侧发生。当发育中的肾脏的浓缩后肾间质细胞不能适当分化时，出现WT。在WT的病因学中涉及维尔姆斯瘤1(WT1)肿瘤抑制基因，这说明了遗传改变可能对发育和肿瘤发生具有影响。

维尔姆斯瘤蛋白I(WT1)是在正常个体发育期间例如在胎儿肾脏、睾丸和卵巢中表达的锌指转录因子。在成人中，WTI表达在造血干细胞、肌上皮祖细胞、肾足细胞以及睾丸和卵巢中的一些细胞上局限于低水平。近来证明WTI在若干类型的白血病中过度表达，这表明WTI对于各种癌症的免疫疗法将是有吸引力的靶标。

维尔姆斯瘤致癌基因蛋白(WT1)对于白血病和多种癌症的免疫疗法是有吸引力的靶标。已鉴定了由WT1蛋白衍生的肽，其诱导能够杀死肿瘤细胞的HLA-A0201限制的细胞毒性CD8 T细胞。两种结合于HLA-A0201(RMFPNAPYL；SEQ ID NO:56)或HLA-A2402(CMTWNQMNL；SEQ ID NO:57)的肽在世界范围内已得到广泛研究并且已经在白血病和其他实体肿瘤患者中进行临床试验(Oka等,科学世界杂志(Scientific World Journal)2007；7:649-665；Mundlos等,发育(Development)1993；119:1329-41；Keilholz等,白血病(Leukemia)2005；19:1318-1323)。这些结果是鼓舞人心的并且已对于针对白血病和多种人类癌症而治疗性靶向WT1源T细胞表位提供了强有力的证据和合理性。

上述两种WT1衍生肽的治疗性应用局限于HLA-A0201型(在约40％的白种人中存在的HLA单倍型)和HLA-A2402型(在约40％的日本人和其他亚洲群体中存在的单倍型)人群。因此，对于可能用于世界上大部分群体的WT1衍生肽存在未满足的需求。为了扩展在更广泛群体范围中的治疗性应用，需要结合多种HLA单倍型的源自WT1蛋白的新型肽。这些肽因此将能够刺激来自较大百分比的目标群体的T细胞，从而允许将处理大部分群体的疫苗策略，其具有持久性细胞毒性记忆细胞。

发明内容

本发明提供肽、组合物和免疫原性组合物如包含免疫原性肽的疫苗，以及治疗表达WT1的癌症、降低表达WT1的癌症的发病率和诱导表达WT1的癌症的免疫反应的方法，所述方法包括施用免疫原性肽，或刺激人类患者外部的T细胞，其然后可以输注至所述患者中进行治疗。