[发明专利]提纯聚酯的方法

说明书

本发明涉及提纯包含杂质的聚酯的新方法。本发明还涉及新聚酯制备方法。

目前，越来越多地注意用于开发人造器官和药物配制剂的合成聚合物[Chem.Eng.News 2001，79(6)，30]。涉及的聚合物必须满足大量标准，特别是它们必须是生物相容的。如果该聚合物必须在植入有机体的合适时间以后消除，则生物降解性是另一优点。就这点而言，聚酯，特别是基于乳酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)具有非常大的意义，因为它们容易水解并在体内降解，同时释放无毒副产物。PLGA的应用领域是非常宽的(Adv.Mater.1996，8，305和Chemosphere 2001，43，49)。在外科手术领域中，它们用于合成多股丝、缝合用线、植入物、假肢等。在药理学中，它们容许活性成分的包封、转移和可控释放。

然而，一般而言，这些聚酯的稳定性可能由于杂质，特别是残留单体的存在而被削弱。这些杂质由这些聚酯的合成方法产生。

更特别地，对医疗应用而言，聚合物的稳定性是重要的，以尽可能地限制体系的过早降解以及可能由此产生的有害效应。

特别地，已知PLA(或PLGA)中残留丙交酯的存在对聚合物的性能具有直接影响。

这可对以下方面具有影响：

-聚合物的机械性能，特别是弹性的降低；

-用途。在通常在高温下进行的聚合物合成结束时，残留丙交酯可能在挤出期间升华并污染工业工具；

-聚合物的稳定性。在湿气的存在下，丙交酯容易水解并且由于pH局部降低，自催化PLA的分解而产生乳酸；

-在配制中形成新的副产物。丙交酯可与呈现亲核官能的活性成分的官能(特别是伯胺官能)反应以形成相应的乳酰乳酸酯。

在其它聚酯如聚己内酯中也观察到该效应。

通过标准工业方法(高温，不具有溶剂且在锡盐的存在下)制备PLA不可避免地伴随约2-5％的残留丙交酯含量。丙交酯的聚合反应是平衡的，因此不可能消耗所有单体。

已知几种技术用于降低具有高分子量的PLA的残留丙交酯含量。专利申请US5496923提出了使熔融聚合物经受降低的压力。残留丙交酯通过升华而消除。

在专利申请EP 2 221 333中，通过干气流清洗熔融聚合物，其从反应器中驱除残留丙交酯。

然而，这两种技术显示出催化剂(中和或未中和)保留在最终聚合物中的缺点。

聚合催化剂也可催化解聚，因此形成丙交酯。

在专利申请US 2011021742中，使分成颗粒的固态聚合物与溶剂(特别是异丙醇)接触，导致丙交酯全部消耗。此外，乳酸的加入也能够消除催化剂。

所有这些方法导致具有高于0.2％的残留丙交酯含量的PLA。

WO2007/088135公开了一种方法，其中将聚合物溶于溶剂(二氯甲烷、丙酮)中，然后通过将溶液加在大体积的非溶剂(甲醇、水)上而再沉淀。消除包含丙交酯的溶液。该最后的方法能够得到在检测极限以下(<0.01％)的残留丙交酯含量，并且通常用于意欲用于药物和医疗目的的聚合物。

然而，这些方法显示几个缺点：激烈条件(高温和高真空)和/或大量溶剂的使用。

开发能够使用从经济和环境观点看“柔软”的方法得到具有低残留单体含量的聚酯的方法构成主要需求。

本发明解决的问题是开发能够使聚合物中的残留单体含量降至0.1％以下，甚至0.06％以下的可工业化方法。

因此，申请人提出能够得到低残留单体含量，同时保持聚合物的原始性能并提议经济和环境上有利的反应条件的新聚酯提纯方法。

因此，本发明的目的是提纯包含杂质的聚酯的方法，这些杂质包含基 于聚酯的至少0.1重量％残留单体。本发明至少包括以下步骤：

(ii)向在溶剂中的聚酯中加入选自以下的官能化材料：PAMAM树枝状聚合物和由伯和/或仲胺官能官能化的树脂。

术语“聚酯”指其至少一个模式包含酯官能的聚合物。例如，它指聚己内酯(PCL),、乳酸聚合物(PLA)、乳酸和羟基乙酸聚合物(PLGA)以及羟基乙酸聚合物(PGA)。

术语“溶剂”指任何合适的溶剂或溶剂混合物。优选，溶剂或溶剂混合物使得聚酯可溶于其中。优选溶剂选自卤化溶剂、酮(例如丙酮、甲乙酮(MEK)、甲基异丁基酮(MIBUK))、环醚(THF、甲基THF)和芳族溶剂。例如，溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿和甲苯。优选，溶剂为二氯甲烷。

术语“杂质”特别指由聚酯合成方法产生的任何杂质，例如未通过反应消耗掉的催化剂或单体。