[发明专利]新颖极低粘度酯化纤维素醚

说明书

技术领域

本发明涉及新颖酯化纤维素醚，活性成分在此类酯化纤维素醚中的固体分散液，以及包含此类酯化纤维素醚的液体组合物、经包覆剂型以及胶囊。

背景技术

纤维素醚的酯、其用途和其制备方法在所属领域中是一般已知的。制备纤维素醚-酯的已知方法包括使纤维素醚与脂肪族单羧酸酐或二羧酸酐或其组合反应，例如如美国专利第4,226,981号和第4,365,060号中所述。

各种已知酯化纤维素醚适用作医药剂型的肠溶性聚合物，如甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素丁二酸酯或羟基丙基甲基纤维素丁二酸酯。包覆有此类聚合物的剂型避免药物在酸性环境中失活或降解或防止药物刺激胃。美国专利第4,365,060号公开据称具有极佳肠溶性能的能肠溶胶囊。

美国专利第5,776,501号传授水溶性纤维素醚的用法，以2重量％水溶液测定，所述水溶性纤维素醚的粘度是3到10cp(mPa·s)。如果粘度小于3cp，那么最终所获得的用于固体肠溶性医药制剂的涂层膜强度不足，而如果其超过10cp，那么在将其溶解在溶剂中以执行取代反应时观察到的粘度变得极高。

美国专利申请公开案第2004/0152886号公开羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的制造，其用以2wt.％水溶液测量粘度为3到20cp的羟基丙基甲基纤维素作为起始物质。

国际专利申请案WO 2005/115330和WO 2011/159626公开羟基丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯(HPMCAS)的制备。推荐表观粘度是2.4到3.6cp的HPMC作为起始物质。或者，推荐600到60,000道尔顿、优选地3000到50,000道尔顿、更优选地6,000到30,000道尔顿的HPMC起始物质。根据基尔里[基尔里；碳水化合物聚合物，45(2001)293-303(Keary，C.M.；Carbohydrate Polymers 45(2001)293-303)，表7和表8]，以2重量％水溶液测定，重量平均分子量为约85到100kDa的HPMC的粘度是约50mPa×s。

大量当前已知药物在水中具有低溶解性，使得需要复杂技术来制备剂型。一种已知方法包括将此类药物与医药学上可接受的水溶性聚合物(如酯化纤维素醚)一起溶解于任选地与水掺合的有机溶剂中，且喷雾干燥所述溶液。酯化纤维素醚旨在降低药物的结晶度，从而使药物溶解所要的活化能减到最小，以及在药物分子周围建立亲水性条件，从而改良药物自身的溶解性以提高其生物可用性，即，摄取后个体对其的活体内吸收。

不利的是，已知酯化纤维素醚通常不可以有效地用于喷雾干燥操作。当将已知酯化纤维素醚以高浓度溶解于有机溶剂中，如7到10重量％的浓度，并且将此类溶液与药物组合并且进行喷雾干燥时，所得溶液具有高粘度，难以喷雾干燥并且往往会堵塞喷雾干燥装置。当利用高度稀释的溶液时，必须将过高量的有机溶剂蒸发。当将酯化纤维素醚溶解于有机溶剂中并且用于包覆目的，如锭剂包覆时，出现类似问题。

因此，极理想的是寻找可以有效地用于喷雾干燥和包覆方法的新颖酯化纤维素醚。尤其理想的是寻找适用于改善药物溶解性的此类新颖酯化纤维素醚。

发明内容

本发明的一个方面为酯化纤维素醚，其包含(i)脂肪族单价酰基；或(ii)式-C(O)-R-COOA的基团，其中R为二价脂肪族或芳香族烃基并且A为氢或阳离子；或(iii)脂肪族单价酰基和式-C(O)-R-COOA的基团的组合，其中所述酯化纤维素醚具有a)在20℃下以酯化纤维素醚于0.43wt％NaOH水溶液中的2.0wt％溶液测量1.2到1.8mPa·s的粘度，或b)在20℃下以酯化纤维素醚于丙酮中的10wt％溶液测量高达5mPa·s的粘度，或c)粘度a)和b)的组合。

本发明的另一方面是一种包含液体稀释剂和至少一种上述酯化纤维素醚的组合物。

本发明的另一方面是一种至少一种活性成分于至少一种上述酯化纤维素醚中的固体分散液。

本发明的另一方面是一种包覆有至少一种上述酯化纤维素醚的剂型。

本发明的另一方面是一种包含至少一种上述酯化纤维素醚的胶囊壳。

本发明的另一方面为一种制造酯化纤维素醚的方法，其中将在20℃下以2wt.-％溶液测量粘度为1.2到1.8mPa·s的纤维素醚用(i)脂肪族单羧酸酐或(ii)二羧酸酐或(iii)脂肪族单羧酸酐和二羧酸酐的组合酯化。

具体实施方式