[发明专利]用于治疗癌症的苯甲酸衍生物MDM2抑制剂

说明书

发明领域

本发明涉及用作治疗剂，特别是用于治疗癌症的MDM2抑制剂。本发明还涉及含有MDM2抑制剂的药物组合物。

发明背景

p53是通过激活细胞周期停滞、凋亡、衰老和DNA修复中所涉及的许多基因的转录而响应于细胞应激的肿瘤抑制剂和转录因子。与p53激活是由不常见原因引起的正常细胞不同，肿瘤细胞处于来自包括缺氧和促凋亡癌基因激活在内的各种损害的恒定细胞应激下。因而，对肿瘤中p53途径的灭活具有强的选择性优势，并且已提出消除p53功能可能是肿瘤存活的前提。为了支持这一观点，三个调查研究组已经使用小鼠模型证明p53功能的缺少是已建立肿瘤的维持的持续要求。当调查研究人员恢复p53灭活的肿瘤的p53功能时，该肿瘤消退。

在50％的实体瘤和10％的液体瘤中，p53通过突变和/或缺失来进行灭活。在癌症中，p53途径的其他主要成员也发生遗传或表观遗传改变。MDM2是一种癌蛋白质，它抑制p53功能并且它以报道高达10％的发生率被基因扩增激活。MDM2继而被另一种肿瘤抑制剂p14ARF抑制。p53下游的改变被认为可能负责至少部分地灭活p53^WT肿瘤(p53野生型)中的p53途径。为了支持这一概念，一些p53^WT肿瘤似乎显示出降低的凋亡功能，但它们经受细胞周期停滞的能力仍然是完整的。一种癌症治疗策略涉及使用结合MDM2并抵消它与p53的相互作用的小分子。MDM2通过三种机制抑制p53活性：1)用作E3泛素连接酶以促进p53降解；2)结合至p53转录激活结构域并阻断p53转录激活结构域；以及3)从细胞核向细胞质输出p53。这三种机制都将通过抵消MDM2-p53相互作用来进行阻断。特别地，这种治疗策略可以应用于p53^WT肿瘤，并且利用小分子MDM2抑制剂进行的研究已经显示出肿瘤生长在体外和体内有希望地减小。进一步地，在患有p53-灭活的肿瘤的患者中，由MDM2抑制引起的正常组织中野生型p53的稳定化可能允许选择性地保护正常组织免受有丝分裂毒物的损害。

本发明涉及能够抑制p53和MDM2之间的相互作用并且能够激活p53下游效应基因的化合物。因此，本发明化合物将可用于治疗癌症、细菌感染、病毒感染、溃疡和炎症。特别地，本发明化合物可用于治疗诸如乳腺肿瘤、结肠肿瘤、肺肿瘤和前列腺肿瘤的实体瘤以及诸如淋巴瘤和白血病的液体瘤。如本文所使用的，MDM2意指人MDM2蛋白，并且p53意指人p53蛋白。应注意，人MDM2也可以称为HDM2或hMDM2。

发明概述

在实施方案1中，本发明提供化合物

或其药学上可接受的盐。

在实施方案2中，本发明提供化合物

在实施方案3中，本发明提供药物组合物，其包含实施方案1或2中任一项所述的化合物，和药学上可接受的赋形剂。

在实施方案4中，本发明提供治疗需要其的受试者中的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效剂量量的根据实施方案1至2中任一项所述的化合物。

在实施方案5中，本发明提供实施方案4的方法，其中所述癌症选自膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、皮肤癌、急性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkett's lymphoma)、急性或慢性骨髓性白血病、黑色素瘤、子宫内膜癌、头颈癌、成胶质细胞瘤、或骨肉瘤。

在实施方案6中，本发明提供实施方案4的方法，其中所述癌症是膀胱癌。

在实施方案7中，本发明提供实施方案4的方法，其中所述癌症是乳腺癌。

在实施方案8中，本发明提供实施方案4的方法，其中所述癌症是结肠癌。

在实施方案9中，本发明提供实施方案4的方法，其中所述癌症是直肠癌。

在实施方案10中，本发明提供实施方案4的方法，其中所述癌症是肾癌。

在实施方案11中，本发明提供实施方案4的方法，其中所述癌症是肝癌。

在实施方案12中，本发明提供实施方案4的方法，其中所述癌症是小细胞肺癌。

在实施方案13中，本发明提供实施方案4的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌。

在实施方案14中，本发明提供实施方案4的方法，其中所述癌症是食道癌。